“我们可以保护大脑免受缺血性损伤吗？类脑器官如何模拟大脑发育？类脑器官能解开大脑疾病的谜团吗？”8月9日在“对话大脑”院士论坛第三期的开场，医院院长、天桥脑科学研究院（TCCI）转化中心主任毛颖教授作为主持人，提出了这一串开场问题。对此，中国科学院院士、国家老年疾病临床医学研究中心主任、国家神经疾病医学中心首席科学家王以政，美国国家医学科学院院士、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院教授明国莉做了精彩分享。
这一论坛由天桥脑科学研究院（TCCI）转化中心与中国神经科学学会神经外科学基础与临床分会共同主办，TCCI旗下苏格拉底实验室社区和追问媒体等进行了直播和互动交流，近45万人次收看了在线直播。
王以政：脑缺血治疗新潜在靶点，减少谷氨酸毒性
脑缺血会导致谷氨酸从细胞内环境释放到细胞外空间，从而导致神经元损伤。王以政院士分享了探索大脑缺血性损伤的潜在治疗靶点的研究。为了解在缺血状态下介导谷氨酸释放和吸收的机制，研究围绕在脑缺血过程中音蝟因子（SHH）信号通路对细胞外谷氨酸的调控展开。他们检测了SHH蛋白的释放及下游信号分子的表达情况，确定了脑缺血过程中SHH信号通路被激活，抑制SHH通路可以显著降低缺血性脑损伤。
王以政院士还探索了SHH信号通路是如何在缺血过程中调控细胞外谷氨酸的。通过体内和体外模型，验证了抑制SHH信号通路可以降低细胞外谷氨酸浓度。通过分子生化等方法，他们发现抑制Smoothened蛋白（SMO）可维持GLT-1膜表达、降低细胞外谷氨酸、减少梗塞体积并改善小鼠的神经功能。其中，SMO是SHH信号传导的关键介质。
王以政院士表示，从机制上讲，SHH通过PKCα磷酸化GLT-1上的丝氨酸位点来抑制GLT-1的膜表达。为验证SHH信号通路在脑缺血过程中是否具有临床转化应用潜力，他们使用了NVP-LDE这个药物，该药物是SMO特异性抑制剂，在动物模型中，他们发现NVP-LDE可以很好地减少缺血性脑损伤体积。王以政院士表示，将持续探索如何调控细胞外谷氨酸水平以达到神经细胞存活的可能。
明国莉：类脑器官探索大脑发育和大脑疾病
明国莉院士介绍了团队多年来以类脑器官为研究工具，建模探索大脑发育与疾病机制的科研成果。
早期的脑类器官模型虽然可以在多个维度上模拟大脑皮层的早期发育，然而，这样的类脑模型由于缺少血管循环系统存在很多局限性，比如由于缺氧导致细胞坏死，细胞发育不成熟以及某些特定的神经细胞的缺失。明院士团队研发出新的类脑模型：片状新皮质类器官（SNO）系统，为类脑器官提供了悬浮培养的环境，解决了之前提到的血管缺氧问题。
明国莉院士介绍，SNO得到的类脑器官具有更完整的结构，包括了特异性的表层和深层的皮层组织，并且轴突形成的模式更接近于人类大脑发育的规则。此外，SNO系统培养出了发育后期产生的细胞，比如少突胶质细胞，以及人类特异性星形胶质细胞。利用SNO系统，明院士团队进一步发现了随着SNO培养时间增长，人类特异性的前体干细胞库不断增长,这一特性是人类进化过程中大脑皮层得以扩张的基础。他们也诠释了WNT/β-Catenin信号是介导下表层和深层细胞随着培养时间逐渐形成分层结构的分子机制。
明国莉院士还分享了她的最新研究：正在建立人源化大鼠的动物模型用以研究神经回路形成的机制，成功地将人类前脑类器官移植到宿主大鼠视觉皮层。他们观察到人类前脑类器官中神经元接收到来自视网膜的突触信号，并且参与到大鼠视觉信息的整合。这些以类脑器官为载体的研究成果，将为神经再生和修复提供新的视角和见解。
追问：现有类脑器官肯定不具备感觉，也不会产生意识
在TCCI追问环节，由毛颖教授主持，苏格拉底实验室社区（app：Socraticlab）从线上了征集了有代表性的问题，会同现场参加的青年学者，与两位院士进行了交流。
备受苏格拉底实验室线上青年学者
