卒中是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，通常分为缺血性和出血性两大类。年我国卒中流行病学调查显示，中国的卒中发病率和死亡率全球最高；现有卒中患者万人，患病率为.8/10万人，每年新发病例、脑血管病死亡病例分别为万人、万人，在中国各种死亡原因中排名首位。不仅如此，与欧美国家相比，我国卒中患者的发病年龄更早，比西方早10年。
年，国际隐源性/不明原因栓塞性卒中工作组首次提出未明原因栓塞性卒中(embolicstrokeofundeterminedsource,ESUS)的概念,即排除颅内外血管狭窄及主要心源性栓子来源的非腔隙性缺血性卒中。
ESUS的诊断标准：
①经CT或MRI检查发现的非腔隙性脑梗死(腔隙性脑梗死定义为皮层下梗死灶最大直径≤1.5cm,MRIDWI≤2.0cm,位于深部小血管、穿支动脉供血区,CT检查时间应在发病后超过24~48小时进行);
②在脑缺血区域的供血动脉不存在颅外或颅内≥50%管腔直径的粥样硬化狭窄改变;
③无高危心源性栓塞来源:永久或阵发性AF、持续性房扑、心内血栓、瓣膜修复术、心脏肿瘤、二尖瓣狭窄、4周内的心肌梗死、左心室射血分数30%、瓣膜赘生物或感染性心内膜炎;
④无其他特定的卒中原因，如动脉炎、动脉夹层、偏头痛/血管痉挛、药物滥用等。
来自于芝加哥大学-北海岸大学医疗系统内科的ZacharyBulwa教授为我们提供了一例伴有极高脂蛋白a的复发性ESUS病人，发表个案于年《Front.Neurol》杂志。
临床过程：
一位46岁非裔美国女性，既往有多发性右侧脑缺血事件的病史，因急性左上下肢无力由外院转至芝加哥大学-北海岸大学医疗系统内科学。外院计算机断层扫描（CT）显示急性大脑中动脉梗塞。由于存在禁忌症，她没有接受组织纤溶酶原激活剂（tPA）的溶栓治疗。
转院后，磁共振成像（MRI）和磁共振血管造影（MRA）显示右侧大脑前动脉和大脑中动脉闭塞，右侧颈内动脉（ICA）有一个局灶性不规则斑块。脑血管造影重新显示了斑块，但由于狭窄程度小于20%，不建议立即进行干预（图1所示）
入院时，患者的生命体征、全血细胞计数、综合代谢指标、凝血指标和血脂指标均在正常范围内。病人接受了连续心脏遥测。二级预防通过在入院前已接受的标准二级预防（包括阿司匹林和阿托伐他汀）的基础上添加氯吡格雷进行优化。
一周后，病人主诉新发的头痛。由于没有头痛病史，我们采取了预警措施，复查核磁共振成像显示右枕叶和额叶有新的梗死灶。
心电图、超声心动图（包括经食道超声心动图）和神经影像学检查均未发现主要危险的心源性栓塞。高凝状态检查结果为阴性，但血浆脂蛋白（a）《Lp（a）》水平异常升高（mg/dL）。病人接受了颈内动脉支架置入术以稳定其脆弱的ICA斑块。两天后，她出院到急性康复机构，情况稳定。
讨论：
脂蛋白（a）是已知的心血管危险因素，但其作为一种筛查工具的实用性和我们对其病理机制的理解存在争议。脂蛋白（a）是一种血浆脂蛋白，由富含胆固醇的低密度脂蛋白（LDL）颗粒和一个载脂蛋白B分子通过二硫键共价连接到载脂蛋白（a）组成。血浆Lp（a）水平与LPA基因中载脂蛋白（a）亚型kringleIV2型（KIV-2）重复序列的可变拷贝数直接相关。载脂蛋白（a）的较小亚型与较高浓度的脂蛋白（a）相关。脂蛋白（a）水平在人类中变化很大，高达90%的基因是由LPA基因决定的。载脂蛋白（a）亚型较小的个体患缺血性中风和冠心病的风险大约是前者的两倍。因此，在遗传决定的Lp（a）水平升高和心血管疾病之间存在着因果关系。
Lp（a）的两个方面使其异常有趣：第一，载脂蛋白（a）辅因子在结构上与纤溶酶原同源，但没有纤溶活性；第二，Lp（a）的代谢和分布与LDL不同。然而，尽管Lp（a）的致动脉粥样硬化作用被认为是由于纤溶途径在其他相互作用中的干扰，但其生理功能仍不明确。脑血管疾病、外周血管疾病、以及最近发现，颈动脉粥样硬化与血清Lp（a）水平升高有关。这些关联独立于胆固醇水平和其他传统危险因素，如年龄、性别、吸烟、收缩压、抗高血压药物使用、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。
Virani等人认为，与冠状动脉事件相比，非裔美国人的Lp（a）升高可能更容易引发脑血管事件。他们发现，在非裔美国人中，血浆中Lp（a）水平高于30mg/dL时，Lp（a）水平与缺血性中风呈正相关。最近，也有研究者发现Lp（a）水平升高与高危颈动脉粥样硬化斑块特征相关。虽然这些高风险斑块通常出现在不太严重的颈动脉狭窄中，但它们很容易引起栓塞，并且与中风的发生率增加有关。在正在进行的CAPIAS研究中，该研究希望进一步深入了解非狭窄性颈动脉斑块的作用，在最初登记的患者中，近一半被发现曾患有TOAST标准定义的隐源性卒中。
血浆Lp（a）水平过高伴有不规则颈动脉斑块的复发性ESUS病例，优化的二级预防却很少有治疗方面的选择。作为心血管疾病的独立危险因素，降低升高的血浆Lp（a）水平将直接减少脑血管疾病的发生。
一类新的降脂药物是前蛋白转化酶枯草杆菌素/PCSK9抑制剂。PCSK9通过LDL受体抑制Lp（a）的内化，调节Lp（a）的分解代谢。在II期试验的汇总分析中，尽管没有结果表明脑血管事件减少，PCSK9抑制剂导致了统计学上显著的Lp（a）的剂量相关性减少，直接降低Lp（a）水平是否会降低心血管事件发生率仍有待确定，这可能会提供一种额外的治疗机制。
然而，长时间考虑患者血浆Lp（a）水平的慢性升高是具有批评性的，尽快稳定不规则和脆弱的颈动脉斑块是最重要的，因为栓塞性卒中复发的时间轴是快速的。病人入院时服用阿司匹林，但没有抗凝剂，这与WARSS试验的建议一致。虽然在亚组分析中有证据表明华法林可能比阿司匹林更有效，在神经影像学上没有高血压和栓塞性梗死的隐源性卒中患者中，我们没有开始抗凝治疗，因为担心增加大出血风险。由于目前缺乏可供选择的治疗方案和可能与复发性中风相关，决定通过支架置入稳定颈动脉血栓。
ESUS自年提出，历经六载，除了寻找更多可能的病因，还有许多研究者在进行抗凝或者抗血小板进行二级预防以观察哪一种选择更优，目前尚无明确的答案，需要更多临床工作提供更多的证据以逐步揭晓答案。
文献来源：
BulwaZ,KimA,SinghK,KantorovichAandSuhailF.RecurrentEmbolicStrokesofUndeterminedSourceinaPatientwithExtremeLipoprotein(a)Levels.Front.Neurol.7:.doi:10./fneur..00
阿蔺
