病生笔记缺血再灌注IRI [复制链接]

缺血灌注的原因

1、缺血时间的长度

残存血流量与缺血时间对脑损害的影响

再灌注时的灌流液条件

组织器官缺血前的功能状态

1、对氧的需求程度和敏感性：心，脑

2、有侧支循环，不易损伤

自由基损伤，钙超载，白细胞的损伤

氧自由基是指由氧诱发的自由基

脂性自由基，指氧自由基与多价不饱和脂肪酸结合后生成的中间产物

活性氧不是氧自由基，因为没有孤对电子，但其氧化作用很强

在血红蛋白，肌红蛋白，儿茶酚胺以及*嘌呤氧化酶的氧化过程中也可以产生超氧阴离子自由基

*嘌呤氧化酶的前身是*嘌呤脱氢酶，主要存在于毛细血管内皮细胞

第二种途径：中性粒细胞途径

*嘌呤氧化酶起着主要的作用，这些自由基作用于细胞膜产生白三烯，作用于补体系统产生C3片段，有很强的的趋化活性，可以使得大量的中性粒细胞聚集并激活，再灌注时组织获O2增加，中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量的氧自由基，这个现象被称为呼吸爆发也被称为氧爆发，进一步造成组织细胞的损伤。

第三个途径：线粒体途径

ATP少了之后，膜上的钠钾ATP酶的活性降低，细胞多钠，因此引起细胞水肿，线粒体水肿，由于胞内的钙增加，这些钙更容易进入到线粒体内，使得线粒体内钙浓度增加，与线粒体内的磷酸基团结合形成磷酸钙，引起细胞色素氧化酶的功能抑制，氧单电子还原增加，氧自由基生成增加。由于缺氧，细胞内氧分压降低，氧化磷酸化功能也会降低，细胞色素氧化酶的功能也会降低，因此氧单电子的还原也会增加，氧自由基生成增多。

钙离子浓度增加，MnSOD的含量下降，对于氧自由基的清除能力减弱。

四：儿茶酚胺自身氧化的途径

缺血缺氧，激活交感肾上腺髓质系统，儿茶酚胺分泌增加，在单胺氧化酶的作用下，氧自由基的生成增多。

氧自由基的损伤作用

1、膜脂质过氧化损伤：膜脂质微环境的稳定是保证膜结构完整和膜蛋白功能正常的基本条件，膜损伤是自由基损伤的细胞早期表现，自由基与膜脂质不饱和脂肪酸的作用，引发脂质过氧化的反应，使得膜结构受损，膜的功能障碍。

1）破坏膜结构。脂质过氧化，使得膜不饱和脂肪酸减少。导致不饱和脂肪酸与蛋白质的比例失调，同时细胞膜及细胞器膜，比如线粒体，溶酶体，液态性，流动性降低，通透性增高，细胞外钙内流增加，膜正常结构破坏。

2）促进自由基以及其他生物活性物质的生成

膜脂质过氧化可以激活磷脂酶C和D，进一步分解膜磷脂来催化花生四烯酸代谢反应，在增加自由基生成和增强脂质过氧化的同时，形成多种活性物质，如：前列腺素，血栓烷A2，白三烯等，进一步促进再灌注损伤。

3）自由基间接抑制膜蛋白的功能

由于脂质之间的交联，使得一些蛋白质，比如Na泵，钙泵，钠钙交换蛋白活性和功能降低和丧失，胞内的钠，钙水平增加，导致细胞的水肿，肿胀，钙超载的发生

4）减少ATP的生成

线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制，ATP生成减少，因此细胞能量代谢障碍进一步加重。

第二点是导致蛋白质变性和酶活性的降低

在自由基的作用下，细胞结构蛋白和酶的巯基氧化形成二硫键，氨基酸残基氧化，胞浆及膜蛋白与某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物直接损伤蛋白质的功能。例如肌纤维蛋白对钙反应性降低，心肌的收缩力降低，自由基损伤作用，还有肌浆网的钙转运蛋白受损，钙的调节异常。

第三是核酸以及染色体的破坏

自由基对细胞的*性作用主要表现在染色体畸变，核酸碱基的改变和DNA断裂。80%为羟自由基所致。

羟自由基很容易与碱基反应使其结构改变。

再灌注使得自由基生成增多，进一步加重细胞损伤

钙超载

细胞对Ca的通透性低，钙泵，钠钙交换体，肌浆网和线粒体的钙泵摄取

ischemia缺血缺氧

儿茶酚胺释放增加

2、生物膜损伤导致细胞内钙超载

无钙溶液灌注，膜的外板与糖被膜分离，因此膜的通透性增加。

恢复钙的灌流可以激活磷脂酶，使得膜磷脂降解，进一步膜的通透性增加。

促进钙内流，使得钙超载的发生，进一步加重损伤。

自由基使得膜的脂质过氧化损伤，造成外钙内流引起钙超载的发生。

钙超载后如何引起缺血再灌注损伤呢？

1、线粒体功能障碍，消耗ATP，生成磷酸钙沉积在线粒体内，抑制氧化磷酸化，使得ATP生成进一步减少，恶性循环

2、激活磷脂酶

磷脂分解成花生四烯酸和溶血因子，造成膜损伤，膜的通透性增加又加重钙超载。恶性循环。

3、钙超载导致心肌的心律失常

4、钙超载促进氧自由基的生成

胞内的钙多了之后可以激活细胞内钙依赖性的蛋白酶，对*嘌呤脱氢酶进行剪切，使得*嘌呤氧化酶生成增多，氧自由基增多。

5、钙超载引起肌原纤维的过度收缩

胞内钙持续性高水平的增加可以导致肌原纤维强烈的收缩甚至引起挛缩断裂，同时再灌注时，由于缺血部位重新恢复血液的灌流，酸中*可以被纠正，因此，H离子水平降低，氢离子对心肌的抑制减弱。

白细胞为什么增多？

1、粘附分子的生成增多。

缺血再灌注时，中性粒细胞和血管内皮细胞的多种粘附分子表达增强，引起中性粒细胞与受损的血管内皮细胞之间的广泛黏连与聚集。

体外循环手术之后，患者血管内皮细胞的选择素，细胞间粘附分子的表达增强，经脾腔内，冠脉血管成形术再灌注后，中性粒细胞整合素的表达也是增加的，并与球囊扩张持续的时间呈明显的正相关。

2、趋化因子生成增多

组织损伤时，细胞膜磷脂分子降解，花生四烯酸代谢产物，如白三烯，血小板活化因子，补体以及激肽等的增加，具有很强得趋化作用。吸引大量的白细胞进入组织和粘附血管内皮。同时，中性粒细胞与血管内皮细胞本身也可以释放许多具有趋化作用的炎性介质，使微循环中的白细胞进一步增加。

白细胞增多如何介导缺血再灌注损伤的呢？

1、微血管血液流变学的改变

实验表明，白细胞的流变学和形态学特点与微血管血流阻塞有密切关系，机制包括

与RBC相比，白细胞体积大，变型能力弱

在粘附分子的作用下，白细胞容易粘附在血管内皮细胞上，而且不容易分离，容易嵌顿，堵塞微血管。

内皮损伤，血小板粘附，微血栓形成和组织水肿等更容易形成不复流的现象。

缺血再灌注时，中性粒细胞激活及其致炎细胞因子的释放，是引起不复流现象的病理生理学基础。

2、微血管口径的改变

缺血再灌注时，血管内皮细胞肿胀，缩血管物质增加，扩血管物质减少，微血栓的形成，会导致管腔狭窄，使得血流灌流进一步减少，促进不复流现象的发生，加重细胞的缺血性损伤。

3、微血管通透性的增高

导致细胞的水肿和血液的浓缩，进一步促进不复流现象的发生。

细胞的损伤

激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可以释放大量的致炎物质，比如自由基，蛋白酶，溶酶体酶等，不但改变了自身的结构和功能，而且造成周围的组织损伤。如：血管内皮细胞和中性粒细胞表面的粘附分子暴露，两者的亲和力增加，促进中性粒细胞穿过血管壁，趋化游走，使得白细胞的浸润进一步的加重，氧的自由基可以使细胞内的蛋白质交联，使得蛋白质的结构改变，丧失活性，还可以引起核酸碱基改变和DNA断裂，使得整个细胞丧失功能。

心肌收缩舒张功能降低：主要临床表现为心肌顿抑

缺血，心肌在恢复血液灌注后的一段时间内，出现可逆性的收缩舒张功能降低的现象，称为心肌顿抑。

临床发现，缺血心肌恢复供血后，在一段较长时间内处于功能降低的状态，经过数小时和数天后，恢复正常功能。表现为：心室舒张末期压力增大，心室收缩峰压降低，心室内压最大变化速率降低。

再灌注性心律失常：缺血心肌再灌注过程中出现的心律失常，室性心律失常多见。如：室性心动过速和心室颤动等，临床上发现，再灌注性心律失常与以下几个因素有关

与再灌注区存在的可逆性功能损伤的心肌细胞的数量呈正相关。

与缺血时间的长短有关，时间过长和过短，其发生率都很低

与缺血心肌的数量，缺血的程度，以及再灌注恢复的速度有关：缺血心肌的数量多，缺血的程度重，以及再灌注恢复的速度快，心律失常的发生率就高，其机制不清，目前有以下

再灌注区，心肌细胞之间的动作电位时辰的不同，这是折返性心律失常的主要原因再灌注时，钠钙交换的异常，形成一过性内向电子流，产生心肌细胞动作电位，再灌注诱发心律失常的主要原因。缺血再灌注时，大量的儿茶酚胺生成，提高了心肌细胞的自律性，进一步促进再灌注的心律失常的发生。

心肌的能量代谢障碍

心脏是一个高耗能，低耐受的器官

缺血使得心肌细胞ATP,磷酸肌酸含量迅速降低

再灌注时，活性氧，钙超载等的损伤作用，使得ATP合成发生障碍，心肌细胞能量供应进一步地降低，加重心肌功能的障碍。

心肌结构的破坏

再灌注损伤可以使心肌细胞的基底膜部分缺损，质膜破坏，肌原纤维出现严重的收缩带，肌丝断裂溶解，线粒体肿胀以及断裂，溶解。严重的结构损伤最终导致心肌细胞的死亡，心肌细胞能量代谢障碍是缺血再灌注损伤的使动环节，活性氧钙超载是直接的损伤因素，导致心肌细胞的功能下降，结构的破坏。

防治：

消除缺血的原因

控制再灌注的条件

改善缺血再灌注的能量的供应

应用抗氧化制剂

减轻钙超载