干细胞干预缺血性中风的最新研究进展 [复制链接]

卒中（中风）是世界上一种会致残性的、甚至危及生命的疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。缺血性中风约占全球所有中风的79%。据估计，每4个成年人中就有1个会经历中风，全世界有超过万不同程度残疾的中风幸存者，中风严重影响了这些患者的生活质量。

缺血性中风导致大脑中的缺氧和葡萄糖缺乏，缺氧缺糖引起的线粒体功能障碍发生在缺血后的几分钟内，导致ATP产生耗竭和活性氧簇（ROS）的过量产生，启动了大脑多个组织细胞死亡的级联反应，通过释放促炎细胞因子和基质金属蛋白酶，从而破坏血脑屏障，使得外周炎症细胞（包括中性粒细胞和单核/巨噬细胞）进入脑实质，增加神经细胞死亡。

通过脑血管造影可以确定血栓的位置，从而及时处理。

目前可用的缺血性中风治疗方法是通过溶栓/取栓，从而让血管内再通以恢复血流，减少脑神经细胞因缺血所致的死亡，从而减少残疾和死亡，但都有时间的限制性。以间充质干细胞（MSC）为基础的干预被普遍认为是中风的新疗法，并已逐渐相续开展临床试验。MSC因其易获得性、分泌多种生长因子、免疫调节特性和具有穿透血管的能力，而成为治疗缺血性卒中的一个有吸引力的优势细胞选择。

1，MSC干预缺血性中风的机制分析

中风时的血流阻断会导致复杂的病理生理过程，包括氧化应激、炎症、血脑屏障的破坏、钙超载、兴奋性*性和自噬功能障碍，从而导致神经细胞损伤出现的症状。随后的血流再通也会导致继发性损伤，即再灌注损伤。氧化应激和炎症活动是脑缺血损伤级联反应中的两个早期事件，导致许多神经细胞的损伤和神经传递的中断。自噬作为清道夫，在脑缺血时也被激活，对缺血性卒中起双相作用，适当的自噬有助于维持大脑新陈代谢，而自噬失衡会加剧脑损伤。目前认为氧化应激、神经炎症和自噬功能障碍共同作用于脑缺血后的细胞损伤，这三个关节的环节同时也是MSC干预缺血性中风的机制靶点。但是这三个环节缺少了脑血管这个很重要的影响因素。

活性氧和活性氮的大量产生还可直接引发炎症分子的分泌和炎性小体的激活，从而对神经元、胶质细胞和血管内皮细胞产生有害影响，如细胞器肿胀和坏死、脂质过氧化、蛋白质变性、DNA修饰异常，同时改变血管反应性和破坏血脑屏障。因此，中风患者的血脑屏障的通透性是增加的，这一点有利于MSC较为容易地通过血脑屏障。非常奇怪的是，这一点常常被临床研究者或者MSC研究者所忽视，以至于想当然地认为MSC无法通过“血脑屏障”的限制。在动物模型中，MSC已被证明可以跨越血脑屏障，改善急性缺血性中风后的功能恢复。

机制之一：减少炎症

一般说来，MSC产生的抗炎分子在中枢神经系统中也表现出免疫调节特性。中风后早期应用MSC显著上调了抗炎因子IL-10、IL-1RA、PGE2和TSG-6的表达水平，降低了脑组织中炎症因子TNF-α的水平。这些有益的作用与许多过程的调节有关，包括抗炎分子分泌增加，伴随着促炎细胞因子和中性粒细胞的减少，以及修复血脑屏障。MSC修复血脑屏障的另一个途径是通过减轻炎症反应，通过p38信号通路下调蛋白aquaporin-4（AQP4）的表达，减少缺血后星形胶质细胞的凋亡。MSC可以通过降低氧化应激水平来挽救受损的脑组织细胞，避免神经细胞的死亡。MSC还可以通过抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的合成来减轻脑缺血再灌注损伤。

适当的自噬活性通过减少氧化应激和炎症活动有助于脑的恢复，而自噬功能障碍则会加重脑损伤。因此，MSC可以通过增强自噬来对抗缺血性损伤。其中BDNF/mTOR信号通路、PI3K/Akt/mTOR通路和Notch2/mTOR通路也参与了MSCs促进自噬的调控过程。也有证据表明，MSC能够通过多种分子途径抑制自噬，进而促进缺血损伤后的功能恢复。研究最多的是MSC激活mTOR通路的能力，包括PI3K/Akt/mTOR通路和PTEN/Akt/mTOR通路。在缺血性中风发作后的早期30min后，出现泛素-蛋白酶体系统（UPS）活性增强，及BAG3/BAG1和LC3-II/LC3-I比值在再灌注24h均显著增加；脑内注射MSC减少细胞的凋亡，抑制了泛素-蛋白酶体系统（UPS）的活性，提高BAG3/BAG1和LC3-II/LC3-I比值，从而显著缩小脑梗死体积。

机制之二：拯救受伤的神经细胞

不管是出血性中风，还是缺血性中风，临床治疗都是要尽量避免神经细胞的死亡，从而减少因神经细胞死亡导致的致残或致死。

短暂性局灶性脑缺血诱导星形胶质细胞线粒体进入邻近神经元，促进了受伤的神经元细胞的存活。细胞间线粒体转移给受损的神经元细胞，这代表了一种治疗缺血性中风的新策略，它促进了受损细胞的神经活性、轴突再生长和其他功能恢复。而MSC来源的线粒体转移更是干预缺血性中风的一种新方法。

大鼠实验证明MSC介导的线粒体转移给受伤的神经细胞，提高了干细胞疗法对受损大脑的干预效果，更好地促进了中风后的康复。在MSC中增加Miro1的表达可以提高线粒体转移到神经元和星形胶质细胞的效率。给大脑中动脉闭塞（MCAO）的缺血大鼠的脑室内补充健康的人脐带MSC的线粒体，减少了受损神经细胞的凋亡，减少了星形胶质细胞增生和小胶质细胞的激活，进而减轻脑缺血后的再灌注/缺血所致的脑损伤级联反应，缩小了梗死面积，改善了运动功能。

机制之三：重建血供和修复血脑屏障

缺血性中风的病理变化中，常常是脑血管被堵塞或者细小血管塌陷了。干预缺血性中风的首要任务是通过溶栓/取栓，从而让血管内再通以恢复血流，从而减少脑神经细胞因缺血所致的死亡。

2，MSC干预缺血性中风的临床研究

年全球首次开展了自体骨髓MSC干预缺血性中风（亚急性期）的一项I/II期试验，在该试验中，5名患者在中风后5-7周的时候进行了静脉输注了1亿个培养扩增的自体骨髓MSC，与对照组的25名患者相比，接受MSC干预的患者在移植后3、6和12个月表现出持续的神经学改善。同一研究小组随后进行了一项大规模的双盲临床试验，包括16名MSC治疗患者和36名对照患者；每次注射5xMSC，相隔2周再次注射一次同等剂量；与对照组相比，MSC干预的患者显示出更好的功能恢复率和更低的死亡率。

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