脑缺血灶

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TUhjnbcbe - 2021/1/3 0:05:00
北京中科白颠疯 http://m.39.net/news/ylzx/bjzkhbzy/

张晓蕾彭小凡翻译张丽娜校对

摘要:

器官功能障碍重症患者治疗的进展让人们认清了一个事实,即大脑是重症期间受影响最严重的器官。与脓*症相关的神经炎症过程所致的急性脑功能障碍是ICU治疗中常见的并与发病率和死亡率有关的疾病。有研究指出,脓*症的幸存者可能会存在影响生活质量的长期认知功能障碍。然而,目前还没有针对性的早期诊断急性脑功能障碍的方法。近年来,影像学方法和生物标志物评估是最重要的研究方向。本文就脓*症相关急性脑功能障碍的诊断方法进行综述。

引言:

大脑是危重症期间受影响最严重的器官,虽然大脑与危重症之间的关系是复杂的,但观察伴随严重全身性疾病的神经系统变化有助于理解脑-炎症关系的复杂性质。尽管脑被认为是免疫保护的器官,但人们很早就知道炎症、感染和大脑之间存在着直接关系。这一认知可以追溯到希波克拉底(Hippocrates)时期,他描述了精神状态的改变与感染之间的关系。疾病表现是对全身炎症和感染反应的结果,伴随有自主神经、神经内分泌和神经认知功能改变。在合并有脓*症的情况下,对治疗的挑战要严峻得多。

脓*症相关的病理性神经炎症过程引起的急性脑功能障碍在重症监护病房(ICU)中很常见。这种关系是相互的,因为大脑感知威胁并协调响应,这进一步导致器官功能障碍以及器官功能衰竭的继发性并发症,如缺氧、肝功能障碍和代谢改变。这些与脓*症相关的并发症进一步加剧了大脑功能障碍,最终导致神经状态从谵妄到昏迷的改变。脓*症期间发生急性脑功能障碍与ICU期间发病率和死亡率有关,幸存者可能存在影响生活质量的长期认知功能障碍。因此,早期诊断急性脑功能障碍,并针对神经炎症进行神经保护是非常重要的。这篇综述将讨论目前与脓*症相关的急性脑功能障碍的诊断方法。

流行病学:

重症相关的急性脑功能障碍的根据其临床表现不同被定义为脑病、谵妄、急性精神错乱、器质性脑综合征或ICU精神病。在病因确定的情况下使用不同的术语,如特定的“脓*性脑病”,“肝性脑病”,或“震颤谵妄”。事实上,所有这些急性脑功能障碍都有共同的特征,如急性发作,整体认知功能改变,意识水平的改变,以及存在与心因性疾病区分开来的潜在结构或代谢改变过程。

很少有研究专门讨论脓*症相关脑病(SAE)的发病率和流行率。这些研究多种多样,大多数没有统一的研究队列。事实上,即使是SAE的临床定义也存在问题,因为患者可能在没有达到脓*症标准的感染早期阶段出现脑病,或者在感染灶较远的患者中可能出现精神状态改变,例如非“脓*性”的腹壁脓肿。研究SAE的挑战之一是,没有特定的诊断测试,它仍然是一种排除诊断的综合征。SAE被认为是内外科ICU中最常见的脑病原因,超过一半的脓*症患者患有脑病。

重症或脓*症所致脑功能障碍的流行病学研究大多以谵妄为症状。在一项评估谵妄作为临床预后独立预测因子的研究中,81.7%的机械通气患者在ICU住院期间的某个时间点发生谵妄,18.5%的患者出现持续昏迷。较高的6个月死亡率与谵妄的发生独立相关。在一项以脓*性脑病中脑电图作为脑功能敏感指标的研究中,脓*症患者的脑病发生率更高。他们的结果表明,脓*症相关性脑病在ICU中非常普遍,其中70%的脓*症患者有神经症状,包括嗜睡到昏迷,而80%以上的EEG异常。在另一项流行病学研究中,脓*症是ICU入院的主要原因,20-50%的脓*症患者有谵妄。在个ICU进行的一项为期1天的时点流行率研究中报告了谵妄(32.3%)。谵妄与ICU和医院死亡率增加以及ICU和住院时间延长有关。一项来自中国的回顾性研究的脓*症患者的数据,包括所有入住ICU的脓*症患者,他们被分配到SAE组或无脑病的脓*症组。SAE的发生率为17.7%,与其他研究结果相似,脑病与预后指标密切相关。

神经系统检查和谵妄评估:

神经功能检查是神经监测的基本组成部分,应考虑镇静药物的效果,这可能会影响神经反应。当排除镇静治疗影响后,患者出现急性精神状态或意识水平改变的应怀疑有急性脑功能障碍。他们可能会表现出睡眠觉醒周期紊乱或幻觉、烦躁不安或躁动的迹象,以及在谵妄中常见的其他症状。在这里,第一步应该是评估并排除可能导致这些改变的原发性脑病的存在。强烈建议在镇静下的ICU患者中进行每日神经系统评估。临床神经学评估应包括觉醒水平,脑干功能和运动反应。GlasgowComaScale(GCS)或者TheFullOutlineofUnresponsiveness(FOUR)评分通常用于此目的。脑干反应、瞳孔反应缺失和异常运动反应都具有重要的预后意义。在一项前瞻性观察性研究中,包括使用米达唑仑镇静的机械通气ICU患者,评估了每日神经学检查的重要性。据报道镇静后24小时内的脑干反射异常与死亡率相关,并在停止镇静后患者会有精神状态改变。眼动反应的缺乏与精神状态的改变独立相关,这可以预测死亡率。这项研究表明,临床检查仍有重要作用,提示保持眼动反应的镇静方法可能会降低谵妄的风险。

目前尚不清楚脓*症中的神经炎症是由细菌传播到大脑引起的,还是通过循环炎症介质介导的无菌细胞激活引起的。虽然一些研究表明细菌直接转移到大脑可能在脓*症的脑功能障碍中发挥作用,但系列的尸检结果表明,脓*症中没有脑炎或微生物存在的病理特征。事实上,脓*症患者的脑脊液分析一般是正常的,除了蛋白质浓度的不恒定升高。在最近的一项动物研究中,细菌易位到脑与小鼠脓*症中的急性神经炎有关,但这些细菌不会导致脑感染。脑脊液评估可以从脓*症患者中的急性脑功能障碍中排除脑炎;然而,这种诊断干预没有包括在指南的推荐中,很可能是由于穿刺导致出血和其他并发症的高风险。虽然不推荐,但在疑似病例的鉴别诊断中必须考虑这一点。

谵妄是脓*症患者脑功能病理改变的主要症状之一。虽然建议每天进行两次谵妄评估,但应记住除了脓*症外还可能有其他原因导致谵妄。在ICU中检测和监测谵妄有许多可靠的评分。其中许多标准来自于美国精神病学协会的“DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders”连续版本。根据第5版,谵妄是在精神状态和认知功能(记忆,定向,语言)发生变化时被诊断出来的。改变应在短时间内发展,表现出波动的性质,患者的病史、体检和实验室数据应表明异常是由医疗引起的。CAM-ICU和ICDSC是两种敏感性和特异性较高的诊断工具,但镇静药物的持续作用可能会混淆谵妄的诊断。因为在这些方法中没有考虑镇静,CAM-ICU和ICDSC都存在镇静药物干扰患者瞻妄评估的风险。使用CAM-ICU和ICDSC对停止使用镇静药的ICU谵妄进行研究,研究结果表明瞻妄与RASS评估的镇静水平有关。在一项前瞻性临床研究中,在镇静停止期间对RASS为-2和-3的患者进行谵妄评估。结果表明,当CAM-ICU或ICDSC用于诊断谵妄时,停止镇静药物后患者存在持续镇静状态可能会谵妄的发生率增加。另一方面,谵妄可能发生在昏迷患者中,这可能低估了与脓*症相关的谵妄的发生率。虽然神经学检查和谵妄评估仍然是诊断脓*症相关脑功能障碍的基础,但应添加其他诊断方法,如影像学或神经生理学监测,以进一步探查脓*症脑受累的范围。

排除其他以急性脑病为表现的神经性和非神经性疾病是至关重要的。鉴别诊断中应考虑的最常见的神经系统疾病包括伴有或不伴有潜在副肿瘤综合征的自身免疫性脑炎、中枢神经系统感染(如单纯疱疹病*性脑炎、虫媒病*性疾病、细菌性脑膜炎)、脑血管意外(如硬膜下血肿)、癫痫发作(如非抽搐状态)、高血压脑病和中枢神经系统血管炎。非神经系统疾病包括全身感染,代谢性疾病(例如,液体和电解质紊乱,持续低血糖,糖尿病酮症酸中*,肾上腺功能不全,肝性脑病,尿*症,Wernicke脑病),风湿血液系统病(如溶血-尿*症综合征,血小板减少性紫癜,系统性红斑狼疮),术后状态(例如,器官移植),*性和戒断症状(如酒精,一氧化碳,违禁药物,口服降糖剂,环磷酰胺)和低灌注状态(休克,心力衰竭)。

神经成像:

与其他神经系统疾病不同,脓*症患者神经系统功能障碍的发生与计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)上神经解剖学异常的关系尚未得到充分研究。脓*症患者的脑部成像显示其神智状态的改变在ICU环境中的大部分时间并不显著。CT被建议作为局灶性神经缺损或不明原因意识改变患者的首选成像工具,特别是当需要器官支持和/或资源限制时,有时会使MRI应用困难。CT扫描是排除颅内病变的第一步工具,对神经系统检查有局灶性征象的患者应立即进行。迄今为止,已有两项研究用脑CT扫描评估了SAE患者的神经病理学表现。第一项研究调查了12名脓*症相关脑病患者的影像,所有的脑部扫描都被认定为正常。第二项研究调查了69名重症患者,对其中4位进行了脑CT扫描,所有扫描均正常。在一篇综述文章中,研究与全身性疾病相关的神经系统并发症时发现,用MRI或CT成像研究的患者数量不足,无法明确说明影像学的重要性。

最近在SAE患者中进行的MRI研究表明,在急性环境中,脑损伤的类型多样(表1)。这些疾病包括缺血性病变,弥漫性白质脑病,严重的血管源性水肿伴主要的后部(顶叶/枕叶)分布异常,和脑萎缩。对于具有神经功能障碍的重症患者,最大的神经影像学研究是一项单中心回顾性研究。这项研究包括所有没有原发性脑损伤的重症患者。在所研究的64例患者中,其中34例有脓*症和/或肺炎,CT和MRI均显示一系列变化,包括萎缩、白质高信号、水肿以及皮质和皮质下出血。年,在一组接受血管加压药治疗的脓*症患者中进行了前瞻性系列病例研究,并在他们出现神经功能障碍时进行了MRI检查。研究结果包括:两名患者MRI正常,两次扫描显示多发性缺血性卒中,其余患者显示不同程度的白质脑病,水肿(主要在Virchow-Robin间隙内)可归因于血脑屏障破坏。研究人员假设,这些缺血性变化是由脓*症的病理生理过程(如弥散性血管内凝血)和使用血管加压药引起的。

Polito等人对71名在ICU中出现急性神经症状(包括局灶性缺陷、昏迷、谵妄、癫痫)的脓*症患者进行DWI检查,发现大约50%的患者存在脑部病变,其特征可分为两种主要的不同类型:缺血性中风和弥漫性白质脑病。这些病变与ICU死亡率增加和6个月时GOS3的几率增加相关。在47名内外科ICU呼吸衰竭幸存者的前瞻性队列中,完成了MRI检查。先验地选择脑体积作为本研究中关键的神经解剖学发现进行研究。室脑比(VBR)被用作脑萎缩的测量指标,并与认知功能相关。他们的数据显示,较长的谵妄持续时间与出院后3个月内较小的脑容量有关,而较小的脑容量则与长达12个月的长期认知障碍相关。在我们最近的前瞻性观察性研究中,在那些诊断为脓*症相关脑功能障碍的患者中,只有29%的患者MRI表现正常,而其余的患者要么表现为脑损伤,包括缺血,白质脑病,脑血管源性水肿伴PRES表现,要么表现为脑萎缩。我们基于体素的形态计量(VBM)分析显示脑岛、额叶和丘脑的神经元丢失(图1)。与以前的研究一致,MRI发现异常的患者具有更差的APACHEII,SOFA和Gose评分,增加了谵妄的患病率和死亡率。不断发展的神经成像技术不仅能让我们更好地了解脓*症相关脑功能障碍的发病机制,而且将为脓*症脑功能障碍的诊断和长期预后提供信息。

急性脑功能障碍的脓*症患者的MRI表现没有显示任何脑水肿引起颅内高压的迹象;然而,在一些患者中报告了类似于可逆性后部脑病综合征的血管源性水肿。没有报告表明这是否会导致颅内高压,需要在床边进行压力监测。对于脓*症患者,由于出血的高风险和额外的感染性并发症,颅内监测不容易进行;然而,对于颅内高压的高风险患者,可以通过权衡风险和收益来考虑颅内监测。

脑电图:

脑电图(EEG)可用作检测和诊断SAE的敏感工具;但是,有关脑电图在SAE管理中的效用的证据有限。尽管进行了20多年的研究,但脑电图在SAE诊断和管理中的作用仍不清楚。现有的研究存在重要的局限性,例如样本量小,患者人群的异质性,回顾性研究设计以及缺乏适当的对照。

脓*症患者EEG模式包括θ波轻度减慢,δ波严重减慢,三相波,周期性癫痫样放电(PED),脑电图惊厥(ESZ),全身性抑制,甚至爆发抑制。最早的前瞻性临床试验之一发现了EEG异常的严重程度与患者是否存在SAE的关系。这种联系在一项脑病患者的回顾性研究中得到证实,其中包括脓*症患者,但没有在另一项研究中得到证实。这些相互矛盾的结果可能与脑病的不同定义有关。在以前的研究中,用详细的神经功能检查对脑病的严重程度进行分级,如不存在、轻度或严重,而在最近的试验中,作者依靠于CAM-ICU,根据谵妄的存在或不存在对患者进行分类。由于缺乏对脓*症相关脑功能障碍的具体临床定义,使得神经心理学测试的评估难以诊断SAE。然而,对重症脓*症患者的脑电图解释也可能受到其他因素的影响,如ICU中的镇静和环境因素。

在一项评估成人SAE患者脑电图模式的研究的系统综述中,背景异常的脑电图异常发生率范围为12%至%,三相波的发生率在6%至12%之间。两项研究发现,癫痫样放电和脑电图惊厥在有脓*症的重症患者中比没有脓*症的患者更常见。在一项研究中,脑电图背景异常与脑病的存在和严重程度有关。背景减慢或抑制以及三相波的存在也与较高的死亡率相关。

连续脑电图(CEEG)作为大脑活动的床边监测已经用于一系列重症患者,以调查可能的癫痫发作或精神状态改变。在一项回顾性研究中,脓*症患者的ESZ或PED的发生率高于无脓*症的患者(32%vs9%)。入ICU时脓*症是发生ESZ或PED的唯一重要预测因子,其与出院时的死亡或严重残疾有关。在内科ICU的另一项cEEG记录研究中,对名患者进行了监测,以调查可能的癫痫发作或神智改变。大多数患者(60%)有脓*症作为入院诊断,48%患者在cEEG监测时昏迷。大多数患者(67%)在cEEG过程中的癫痫发作是纯脑电图(没有任何可检测到的临床改变),并且有脓*症的患者比没有的患者有更高的ESZ或PEDS发生率。在最近一项在ICU脓*症患者中使用cEEG的研究中,Gilmore及其同事证明,脑电图反应性缺乏与出院后1年内的死亡率有关。

非惊厥性癫痫发作和周期性癫痫样放电在严重脓*症和神智改变改变的患者中很常见,但在他们的研究中与临床结局无关。根据这些发现,早期标准短时间EEG试验也证明了EEG反应性缺乏与死亡率之间的联系。这些早期脑电图异常也与ICU住院期间谵妄的发生有关。脑电图监测时发生谵妄与没有使用镇静剂患者的δ波活跃和癫痫发作相关。δ波为主的脑电图反应性缺乏与患者后期瞻妄发展有关。

脓*症引起的脑功能障碍中的EEG研究是一个相对较新的领域,尤其是缺乏关于EEG监测的预后或诊断效果的前瞻性数据。EEG异常的特定模式与随后发生的急性脑功能障碍之间的联系尚未建立。证明这种关系将使我们能够使用这种监测方法来诊断或预防脓*症患者的脑损伤及其并发症。

生物标记物:

最近出现了关于神经生物标志物的数据,作为脓*症脑功能障碍或损害的定量指标。在这种背景下,已经在SAE患者中研究了一组神经元损伤、胶质细胞激活和炎症标记物。在一项对例严重脓*症和感染性休克患者进行的队列研究中,测定了S钙结合蛋白B(SB)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)的水平,并研究了它们与脓*症严重程度的关系。SB水平而非NSE水平与死亡率增加相关。在停止镇静后发生脑病的患者中,SB水平升高与脑病相关,而与NSE水平无关。考虑到SB和NSE分别是星形胶质细胞和神经元损伤的标志物,这些结果可能解释为SAE患者发生血脑屏障破坏而没有出现较大的脑损伤。另外,脑脊液的NSE水平可能可以更准确地诊断脑损伤。在一项较大的观察性研究的亚组分析中,对患者ICU住院期间的SB水平进行了测量。在感染性休克患者中,作者可以在这个谵妄发生率相当高的小队列中确定SB和谵妄之间的关联。在另一大群重症患者中,SB和E-选择素(一种细胞粘附分子和内皮损伤的标志物),与患者认知功能障碍和残疾有关。在一项包括名有或没有脓*症的ICU患者的探索性观察研究中,在脓*症患者中检查了谵妄与炎性标记物和神经标记物的关系,促炎细胞因子IL-8与谵妄相关,而在非炎症脓*症患者中,抗炎细胞因子IL-10和淀粉样β蛋白(AB1-42/40)与谵妄相关。这表明,在ICU环境中,控制炎症患者谵妄发展的潜在机制与非炎症患者不同。在同一项研究中,抗体水平而非细胞因子水平与长期认知障碍相关,表明谵妄可能是ICU患者发展为亚临床阿尔茨海默病过程的第一个迹象。换句话说,SAE可能在遗传易感个体中引发阿尔茨海默病。然而,缺乏评估脓*症后认知功能障碍的长期随访研究阻碍了这些观点的可靠证明。

在我们最近的研究中,为了找出与脓*症相关的急性脑功能障碍相关的临床和炎症因子,我们前瞻性地筛选了93例SAE患者。测定血清细胞因子补体分解产物和神经变性标志物的水平,并调查这些生物学标志物与认知测试结果之间的相关性。SAE患者与健康对照组相比,IL-6、IL-8、IL-10、C4D和SB水平显著升高,而C5a和iC3b水平降低。NSE、tau、Ab、IL-1β、IFN-γ、IL-17和因子Bb水平在SAE患者和健康对照组水平相当。促炎细胞因子的增加和补体分解产物水平的降低与患者昏迷和死亡率的增加有关。这些结果首次表明,正如在脓*症的其他器官并发症中观察到的那样,不仅促炎细胞因子的升高,而且补体系统因子的消耗增加与SAE的预后差相关。

可以想象,认知神经元和其他神经元功能受到调节神经元功能和细胞内通路的激活改变的影响。这些改变可能是由脓*症患者的炎症介质和/或细菌副产物引起的。一些动物研究表明,C5a诱导的炎症和凋亡途径激活可能是SAE的真正罪魁祸首。在其中一项研究中,脓*症大鼠脑C5a表达水平显著增加,与此同时神经胶质活性,神经元凋亡以及NFκB和凋亡因子Bax的表达水平也升高。静脉注射免疫球蛋白不仅改善了脓*症的临床表现,而且抑制了神经胶质活性和神经元凋亡。这些改善与脑中C5a,NFκB和Bax表达水平的降低适配,表明C5a的水平和相关的细胞内通路因子将来可能被用作SAE的诊断生物标志物。与这一观点一致,C5a水平与SAE患者死亡率增加和MRI异常发生率相关。

有趣的是,无论是细胞因子和补体因子的水平,还是胶质细胞活性和神经变性标志物[Ab,tau和p-tau,NSE]的水平都与认知功能障碍有关,这些都是通过广泛的神经心理学测试来评估的。这些结果反对阿尔茨海默型神经变性、血脑屏障破坏和胶质细胞激活参与SAE相关的认知下降。然而,p-tau水平确实与MRI上脑萎缩的发生相关。在其他以慢性神经元应激增强为特征的神经系统疾病中也观察到了p-tau水平的增加,如癫痫和朊病*疾病。值得注意的是,总tau或p-tau水平与细胞因子或补体因子水平不相关。此外,最常与认知功能障碍相关的因素是脓*症和ICU住院时间。因此,总体而言,SAE的认知功能似乎与全身炎症因子无关,而与神经元功能障碍的持续时间有关,也许与神经元对诱导脓*症病原体的暴露增加有关。因此,SAE引发的认知功能障碍的新的诊断生物标志物仍有待发现。

结论:

在脓*症期间早期诊断急性脑功能障碍,尽快开始治疗,对防止患者出现认知功能障碍和神经功能缺损的远期并发症是至关重要的。不幸的是,脑功能障碍本身除了控制脓*症和预防其他并发症如代谢紊乱和药物*性之外,没有特殊的治疗方法。针对病理生理学机制和炎症级联的各种治疗干预已经在啮齿动物中进行了实验。实验研究中报道了镁、利鲁唑或抗补体抗体的保护作用。在我们连续的实验动物研究中,在盲肠结扎和穿孔之前静脉注射免疫球蛋白保护了血脑屏障的完整性以及减轻了脓*症后的行为异常。

尽管在生物标志物和动物模型研究中有一些新的发现,但我们仍未完全了解SAE的确切病理生理学,诊断主要基于临床评估和神经影像学研究。虽然监测谵妄在诊断中很重要,但瞻妄并不是只能在SAE患者中观察到。SAE患者的神经影像学表现具有高度的异质性,似乎表明SAE病理生理学的复杂性和多样性。根据这一概念,不同类型的MRI病理与不同的生物因素相关。而脑损伤和萎缩的存在预示着更糟糕的临床结局,因此头颅MRI可以作为一种有用的预后工具。虽然最近的研究提出了C5a,促炎细胞因子和p-tau作为潜在的诊断和预后生物标记物,但在这些因子可以用于临床常规之前,还需要进一步的验证研究。同时,用cEEG监测SAE患者被证明是非常有用的。虽然SAE患者表现出非特异性的脑电图表现,如慢波和癫痫放电,但在患者随访发现这些改变总是与不良的神经系统结果有关。此外,cEEG还可以帮助诊断SAE患者经常出现的非惊厥性癫痫发作。对患者异常的临床表现、神经影像学、电生理和生物学发现进行综合分析,揭示这些发现之间复杂的相互作用,必将为SAE的诊断和治疗提供进一步的启示。

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