摘要
综述目的静脉溶栓治疗可使缺血性卒中患者的脑血流恢复，但是，对于部分患者而言，再灌注会导致损害，被称为缺血再灌注损伤。
综述方法通过对与溶栓期间缺血再灌注损伤相关的文献进行检索与回顾，总结缺血再灌注损伤的生理机制。
最新进展缺血再灌注损伤的机制目前尚未明确，可能与自由基过度形成、兴奋性氨基酸*性作用、细胞内钙超载及血脑屏障破坏等有关。神经细胞凋亡是脑缺血再灌注损伤的最重要形式，其是在基因调控下通过多种复杂途径介导完成的，主要是由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）激活、B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）过磷酸化以及Bcl-2/Bcl-2相关X蛋白（Bax）功能抑制引起。
总结目前尚没有安全且疗效肯定的药物可用于抑制溶栓后缺血再灌注损伤。
静脉溶栓；缺血再灌注损伤；兴奋性氨基酸；脑缺血
引言
脑血管病是威胁人类健康的重要疾病，是发达国家第3位死亡原因[1]，是世界范围内成人残疾的主要原因[2]。缺血性脑血管病约占此类疾病的80%~85%。我国中老年人群中缺血性脑血管病的发病率日益增高，在病后存活的患者中，病残率高达75%，其中40%患者为重度残疾，生活质量受到严重影响，给患者家庭和社会带来沉重负担。缺血性脑血管病严重程度的决定因素主要包括脑组织缺血缺氧持续时间以及梗死严重程度。目前溶栓治疗是超急性期缺血性脑血管病最有效、最有希望使功能恢复的治疗方法之一，该治疗可使缺血脑组织的血流迅速恢复。缺血脑组织早期获得再灌注，可使局部脑组织缺血、缺氧造成的神经功能损害症状和体征得到缓解。溶栓治疗是目前国内外唯一公认的可以迅速恢复缺血半暗带区域血供、重新挽救神经功能的积极有效治疗方法[3]。在美国、加拿大和欧洲已开展了大量的临床研究，证实了溶栓对超急性期缺血性脑血管病的有效性，美国国立神经病与卒中研究院（NINDS）试验、ECASS试验和ATLANTIS试验均为国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性临床研究，这些研究为超早期静脉溶栓治疗缺血性脑血管病的有效性提供了充足证据。然而，溶栓也可能引起颅内出血、缺血再灌注损伤和再闭塞等严重并发症。
缺血再灌注损伤是指在缺血组织器官血流恢复后，不仅没使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能和代谢障碍以及结构破坏进一步加重，甚至出现不可逆损伤的现象。虽然人们一直致力于脑缺血再灌注损伤的研究，但其过程中一级和二级损伤机制仍然不是很清楚，可能涉及以下多个环节：自由基过度形成（见图1）、兴奋性氨基酸*性作用、细胞内钙超载、血脑屏障破坏等[4-6]。神经细胞凋亡是脑缺血再灌注损伤的最重要形式，其是在基因调控下通过多种复杂途径介导完成的，主要是由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）激活、B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）过磷酸化以及Bcl-2/Bcl-2相关X蛋白（Bax）功能抑制引起。Bcl-2是著名的凋亡抑制剂，Bax则促进细胞凋亡，两类物质相互结合、彼此抑制，其数量的相对多少决定凋亡发生与否。Caspase是凋亡的执行者，它的活化将引起瀑布效应，启动细胞凋亡。
自由基过度形成
脑缺血再灌注状态下自由基诱导的脑损伤机制可概括为：①自由基产生过量能引起脂质、蛋白质和核酸过氧化，使膜结构遭到破坏、蛋白降解、核酸主链断裂、透明质酸解聚，最终导致细胞发生不可逆改变。②缺血再灌注时自由基引发的线粒体膜脂质过氧化或细胞内形成脂质过氧化物作用于线粒体膜，使膜流动性改变，导致线粒体功能障碍，从而使高能磷酸化物产生减少，自由基产生进一步增多。细胞丧失能量贮备，溶酶体裂解，大量溶酶体流出胞浆，促使神经元细胞自溶[7]。③微粒体及质膜上的脂氧合酶及环氧合酶激活，催化花生四烯酸代谢，在促进自由基产生及脂质过氧化的同时，形成血栓素等高生物活性物质，从而使缺血再灌注时血栓素形成增加，前列环素形成减少，造成微循环障碍，出现无复流现象。④引起脑组织的微循环障碍和血管反应性改变，损伤血管内皮细胞，使血脑屏障通透性增加。⑤膜Na+-K+-腺苷三磷酸（ATP）酶失活，可使细胞内Na+升高，Na+-Ca2+交换增强，使细胞内钙超载，导致细胞*性水肿发生。⑥缺血/再灌注早期缺血脑组织的兴奋性氨基酸释放增加，导致神经元加速坏死[7]。由于自由基对神经元巨大的损伤作用，一些通过降低脂质过氧化清除氧自由基的药物相继产生[8]，但这类药物在脑缺血再灌注损伤中的保护作用并没有得到广泛认可，有研究报道，采用免疫细胞化学方法研究淀粉样前体蛋白的分布规律，发现淀粉样前体蛋白可能参与缺血再灌注损伤的神经元凋亡和神经胶质细胞的退化过程，而抗氧剂并不能阻止这一现象的发生[9]。
兴奋性氨基酸*性
兴奋性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸、2-羧甲基-3-异丙烯基脯氨酸等，是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，生理情况下在神经元之间信息传递中发挥重要作用，但在脑缺血时则对缺血神经元具有兴奋*性，是脑缺血再灌注损伤的重要环节。兴奋性氨基酸受体有3种亚型：N-甲基-D-天冬氨酸受体（Nmethyl-D-aspartatereceptor，NMDA）、α-氨基羟甲基恶唑丙酸受体（α-aminoacidreceptor-hydroxymethyl-oxazole，AMPA）、亲代谢受体。其中NMDA受体是受配基调节的离子通道，对Ca2+具有通透性，可被Mg2+对NMDA的电压依赖性阻断，NMDA受体过度兴奋介导的迟发性神经细胞损伤可能起主要作用[10,11]。兴奋性氨基酸对神经细胞产生兴奋性*性作用的机制如下：①大量谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体，进一步激活了与Gq蛋白相耦联的磷酯酰肌醇信号转导途径，导致细胞通透性发生改变[12,13]，使大量Na+和Cl-进入细胞内，同时使水被动进入胞内引起细胞肿胀，造成细胞*性脑水肿，诱导细胞坏死和凋亡。②激活NMDA受体，介导Ca2+大量内流，使细胞内Ca2+超载，激发一系列瀑布样病理生理过程，进一步诱导神经元凋亡[14,15]。有研究显示，某些药物可通过抑制脑内兴奋性氨基酸受体活性抑制兴奋性*性作用，但其疗效并没有得到广泛认可。
神经细胞内钙离子超载
缺血-再灌注损伤可使细胞内Ca2+浓度明显增加，细胞内Ca2+浓度往往与细胞受损程度呈正相关。Ca2+超载的损伤机制包括：①Ca2+内流导致兴奋性谷氨酸大量释放，谷氨酸受体的过度激活是引起缺血神经元死亡的主要原因。②过量Ca2+沉积于线粒体，线粒体膜流动性降低，抑制细胞呼吸，导致不可逆的神经细胞损伤死亡。③过量Ca2+抑制三羧酸循环，诱导细胞凋亡。④Ca2+进入细胞与钙调素（CaM）结合，Ca2+-CaM复合物可促进5-羟色胺和去甲肾上腺素释放，引起脑血管痉挛。⑤脑血管内皮细胞Ca2+超载可使内皮细胞连接间隙扩大，血脑屏障通透性增高，加重血管源性脑水肿。⑦细胞内Ca2+超载可促进多巴胺释放。多巴胺的神经*性作用机制尚未完全阐明，主要观点为：多巴胺自身及其代谢产物都具有神经*性；增强兴奋性氨基酸的*性；诱导神经元凋亡等。有试验表明，抑制细胞内Ca2+超载可抑制缺血再灌注损伤，但对该效果尚未达成共识[16]。
血脑屏障破坏
血脑屏障主要包括3层结构：脑血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞终足。脑缺血再灌注损伤血脑屏障的机制包括：①脑缺血后产生大量自由基，活性自由基能氧化细胞膜和基底膜上的不饱和脂肪酸，引起血管内皮细胞和基底膜损伤。②炎性细胞浸润，缺血再灌注后2h会出现中性粒细胞浸润，内皮细胞的紧密连接遭到破坏，中性粒细胞释放各种蛋白酶、缓激肽、血栓素等，促进血脑屏障开放。③缺血脑组织的组织蛋白酶、尿激酶和基质金属蛋白酶等活性明显增高[17]，血脑屏障基底膜的许多组成蛋白是这些蛋白酶的底物。酶活性增高促进基底膜组成蛋白的降解，引起基底膜损伤。针对保护血脑屏障完整性，也在探索一些治疗手段，但疗效尚未确定。
小结
有研究表明，应用神经细胞生长因子等均有可能抑制缺血再灌注损伤，但目前在预防溶栓后缺血再灌注损伤方面，尚无安全、疗效肯定的药物[18]，因此积极研发此类药物是目前急需解决的问题。
（本文全文发表在《卒中大查房》，本文作者：王珩1张佩兰2*，作者单位：1.医院；2.医院）
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