医院肿瘤内科韩*、白丽艳、祁玉娟
患者：男，57岁。
-11体检时行胸部X片示：右下肺占位；行胸部平扫+增强CT：右肺下叶背段占位（2.6cm）考虑右肺周围型肺癌。
-12-15医院，完善相关分期检查（头颅CT、腹部CT及ECT未见异常）。
-12-22行“右下肺叶切除淋巴结清扫术”术中见“右肺背段一直径约3.5cm大小的肿物”。
术中快速冰冻病理报告：肺腺癌。
术后病理：切除部分肺组织（5.5×4×2cm），右下肺高分化腺癌（2×1.8×1.8cm），未累及支气管及肺膜；支气管段端未见癌；淋巴结未见转移癌（肺门0/3，隆突下0/1，上纵隔0/1，支气管0/3）。
术后诊断：
右肺周围型高分化腺癌根治术后T1aN0M0，ⅠA期；
术后每年复查胸腹部CT，全身浅表淋巴结B超未见异常，ECT未见异常。
既往史：
既往体健，否认高血压，心脏病史，否认肝炎结核等急慢性传染病史，近期无预防接种史，否认食物及药物过敏史，无外伤史，无输血史。
体能状态评分：1分
-09行胸部CT提示双肺结节灶，考虑转移？右侧少量胸腔积液。
-09-18医院PET/CT：①右下肺癌术后治疗后，术区吻合口周围脱氧葡萄糖（FDG）代谢未见异常增高；右肺内，右侧纵隔胸膜及叶间胸膜均见小粟粒影；考虑：右肺癌术后治疗后，右肺及右侧胸膜转移，右侧胸腔积液。②左下肺小粟粒影FDG代谢未见异常增高，建议治疗后胸部薄层CT密切随访。③脑的FDG代谢未见明显异常。
-09既往手术切除病灶行EGFR基因检测提示19外显子突变，患者未治疗。
-02胸部CT提示双肺结节灶较前增大，考虑病情进展。
方案组成药物：吉非替尼
开始治疗时间：-02
用法用量：mgqd
疗效评估情况：服药1个月后复查胸部CT提示肺部病灶缩小，部分病灶消失。
-02胸部CT提示双肺结节灶稳定，继续予以口服吉非替尼。
-05-15胸部CT①右肺上叶尖段小结节、右侧胸膜多发结节基本同前；②左肺上叶上舌段结节较前略增大；右肺下叶外基底段结节；建议随诊；纵隔内淋巴结同前，余同前片。评价为稳定。
-10-19复查头颅MRI及腹部CT及骨扫描未见异常；综合评价病情稳定。
-01-05复查胸部CT：双肺及右肺胸膜多发结节数目基本同前，部分结节略增大；纵隔淋巴结同前。患者无明显不适症状，考虑缓慢进展，继续口服吉非替尼治疗。
-05-06复查胸部CT：双肺及右肺胸膜多发结节数目基本同前，部分结节增大、变实；纵隔淋巴结同前，余同前。患者无明显不适症状，考虑缓慢进展，继续口服吉非替尼治疗。
-11-29胸、腹部CT示：①双肺及胸膜多发转移瘤较前增大；纵隔淋巴结同前；右侧胸腔少量积液；余同前。②胆囊未见显示；马蹄肾畸形。头颅MRI：颅内散在慢性缺血灶。腹部CT及骨扫描未见异常；考虑患者无症状的缓慢进展。继续口服吉非替尼治疗。
-11-29口服吉非替尼45个月：
-03-13胸、腹部CT：双肺及胸膜多发结节较前相仿；纵隔淋巴结同前，右侧胸腔少量积液同前，右侧胸膜增厚同前。头颅MRI：脑内散在慢性缺血灶。病情稳定，继续口服吉非替尼治疗。
-07复查胸、腹部CT：原肺癌复查，与-03-13片对比：①双肺及胸膜结节数目较前相仿，大部分较前增大；右肺上叶，大小约20×16mm，纵隔淋巴结同前；右侧胸腔积液较前增多；右侧胸膜增厚同前；②胆囊未见显示；马蹄肾畸形同前；余同前。评估病情缓慢进展。患者无症状建议继续口服吉非替尼治疗。
-07口服吉非替尼53个月：
-10-14胸腹部CT：原肺癌复查，与-07-27片对比：①双肺多发结节，右肺部分较前增大直径约34mm；右侧胸膜腔积液较前增多，右侧胸膜增厚同前，余同前；②胆囊未见显示；马蹄肾畸形同前；左肾盂直径约12mm结石伴左肾积水基本同前，肾盂管壁增厚，考虑慢性炎性改变；余同前。
腹部超声：左肾结石并积水前列腺钙化灶双肾、输尿管、膀胱未见明显异常。
综合评价病情进展。
患者自诉胸痛，伴胸闷。查体无明显阳性体征。
-10口服吉非替尼57个月：
再次检查
胸水肿瘤标志物：非小细胞肺癌抗原21-1：95.66ng/ml；糖类抗原72-4：11.88U/ml；癌胚抗原：7.62ng/ml；糖类抗原：U/ml；糖原蛋白19-9：13.70U/ml；胸水细胞学检查找到癌细胞。
再次行肺穿刺活检：（右肺穿刺组织）结合形态及免疫组化，符合肺腺癌。免疫组化：CK7（+），NapsinA（+），TTF-1（+）。
基因（EGFR等）检测状态：
检测时间：-10-25
肺穿刺标本EGFR检测（直接测序法）
EGFR基因突变检测：19外显子缺失突变；20外显子M突变
目前诊断：
右肺周围型高分化腺癌根治术后双肺转移、胸膜转移、恶性胸腔积液、左肾结石、前列腺增生、脂肪肝。
一线治疗小结：
吉非替尼治疗期间疾病进展影像随访：
一线治疗肿瘤标志物变化：
方案组成：奥希替尼
开始时间：-11
用法用量：80mgqd
疗效评估：治疗1个月，胸痛及胸闷好转。
患者治疗策略一览专家点评沈毅弘教授
医院呼吸科
目前，多项随机对照研究奠定了一代TKI在EGFR基因突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中一线治疗的地位。与传统的含铂双药的标准化疗方案相比，EGFR-TKI可明显改善患者的客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）。然而，大部分晚期NSCLC患者初始应用一线EGFR-TKI治疗9～11个月后会出现获得性耐药，且约60%的TKI耐药患者会发生TM突变。
AURA系列研究已充分证实，第三代、不可逆性EGFR-TKI奥希替尼可选择性地抑制EGFR敏感突变与TM耐药突变。刚刚公布的最新版NCCN指南，已将奥希替尼作为在EGFR突变经一线靶向药物治疗后耐药且TM突变者的Ⅰ类推荐用药。目前，这一结果已改变了肺癌治疗领域的临床实践，奠定了奥希替尼作为这类患者标准二线治疗的地位。
本例患者手术治疗进展后，根据基因检测结果——EGFR19外显子突变，一线应用吉非替尼治疗，治疗期间患者经历惰性、无症状性进展，因此选择继续口服吉非替尼直到综合评价为疾病进展，此时患者一线吉非替尼治疗已达57个月之久，取得了极好的临床疗效。随后经二次组织学活检，明确基因状态为EGFR19del+EGFRM突变，遂二线应用奥希替尼治疗1个月，胸痛及胸闷症状好转。目前患者病情稳定，仍在口服奥希替尼治疗中。本例患者从首次诊断肺癌开始，经过外科、一代TKI及二线奥希替尼治疗，总生存期（OS）已达到97个月！是一例在精准治疗理念指导下获得较长生存期的成功案例，相信奥希替尼的治疗会进一步帮助患者创造生存奇迹。
另外，靶向药物的合理应用均基于基因检测的结果，由此需要增强临床医生对TKI耐药肺癌患者实施二次组织学活检的意识，提高我国肺癌患者二次活检并基因检测的比率。最终通过对患者基因状态的再次检测，有效地指导临床对患者进行更加精准的治疗。同时，应积极推广规范的经支气管镜和经皮肺穿刺等肺癌小样本取材技术，以保证取材效率与样本质量，最终使更多患者从中获益。
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