王祖禄
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房颤是临床上最常见的心律失常之一，能明显增加死亡、中风、心力衰竭、认知功能障碍、抑郁、生活质量下降和住院的风险。阵发性房颤可以进展为持续性房颤，由于房颤相关的不适症状、加重心脏功能恶化、引发缺血性卒中和/或抗凝所致的严重出血事件，均可导致患者反复住院或门诊治疗，不仅增加医疗费用，同时也可增加患者致残和致死风险，故房颤是一个重大的健康和社会经济负担。房颤的处理包括抗凝治疗预防卒中、节律和室律控制症状、治疗合并疾病和危险因素等。本文主要讨论房颤的节律和室律控制相关内容。
房颤的节律控制指在充分室率控制、抗凝治疗和综合心血管疾病和/或危险因素预防治疗基础上进行抗心律失常药物（AAD）治疗、心脏电复律、导管消融治疗恢复和维持窦性心律。房颤的节律与室律控制的优劣之争在AAD治疗时代长期没有定论，关于房颤AAD节律控制和单纯室率控制相比较的几项临床试验（如AFFIRM、RACE、STAF、AF-HeFT等研究）结果显示，AAD维持窦律的比例不高，与室率控制相比无明显获益。然而，需要注意的是，AAD进行节律控制的临床研究均有一定的局限性：(1)AAD成功维持窦律比例较低，且维持窦律改善临床结局被AAD的*副作用所稀释。而在AFFIRM等临床试验中，患者若能维持窦律，则能改善临床结局。
(2)随机临床试验存在患者选择偏倚，如仅纳入具有治疗意愿的患者，其中包括较多维持窦律失败的患者，此类患者长期维持窦律的可能性较小。(3)随机临床试验的随访时间均偏短，有研究显示节律控制组直到第五年才体现出临床获益。(4)部分临床试验中，由于节律控制组停用口服抗凝药的比例较高，导致缺血性卒中事件增多。总之，维持窦律策略之所以未显示出优势，很可能在于缺乏真正安全、有效的节律控制策略。
近年来，房颤导管消融取得了迅速的发展，一些小规模临床试验如CACAF、RAAFT、APAF以及4A等研究结果表明，导管消融比传统AAD明显减少房颤复发。但是导管消融对生存率以及中风、生活质量及医疗花费的影响还缺乏大规模的试验证据。近年来，导管消融与优化药物治疗疗效比较的几个随机对照研究对房颤的节律和室律控制之争有较大的影响。
1.导管消融与AAD比较（CABANA）研究：年公布了大家期待已久的CABANA研究的结果，这是迄今为止规模最大的比较房颤导管消融和药物治疗的随机对照研究，研究结果引起广泛
在CABANA研究中，导管消融和药物治疗组的交叉（crossovers）较多，导管消融组有9.2％未接受消融治疗，而药物治疗组有27.5％最终接受消融治疗，可能在相当大程度上影响了试验结果。CABANA研究根据PP分析方案得出导管消融组可降低33%的主要复合终点（10.9％vs.7％，HR0.67，p=0.），全因死亡率也降低40%（7.5％vs.4.4％，HR0.60，p=0.），尽管PP分析的有效性和效力较ITT分析明显降低，但至少提示导管消融可能安全有效。亚组分析中，心功能≥2级与心功能正常或I级的患者相比，意向性分析（ITT）和PP分析均提示导管消融在一级复合终点上有获益趋势。
小结：CABANA试验和近年导管消融与药物治疗相比较的研究结果显示，导管消融在症状性房颤患者中可减少房颤复发，对于希望进行房颤控制、不希望应用抗心律失常药物或服用无效的患者，导管消融安全有效。
2.房颤合并心衰导管消融与优化药物治疗比较：约20%-30%的房颤患者合并不同程度的心衰，在既往进行的房颤伴心衰患者中所进行的AAD临床试验中，与房颤室率控制策略相比，节律控制并未显现出优势。在年完成的房颤合并心衰患者临床试验（AF-HeFT）中，平均随访37个月时，节律维持组和室律控制组心血管死亡（27%vs.25%）和全因死亡率（32%vs.33%）组之间均无统计学差异；卒中、心衰加重、心血管死亡和卒中和心衰加重的复合终点也无明显差异。AF-HeFT研究结果显示：(1)心衰合并房颤患者预后不佳；(2)针对此类患者AAD维持窦律或室律控制策略无明显疗效和安全性差异；(3)房颤伴心衰患者需要进一步改进治疗措施以降低死亡率。近年来导管消融房颤伴心衰患者的临床研究给此类患者带来了福音。
(1)AATAC-AF研究：年完成的AATAC-AF研究是一项多中心开放随机平行对照研究，旨在评估合并心衰的持续性房颤患者进行导管消融和胺碘酮治疗的效果。研究入组标准包括：①持续性房颤；②植入ICD或CRT-D；③近6个月，NYHAII-III级，左心室射血分数（LVEF）≤40%。研究纳入了例符合标准的患者；随机分配到导管消融组（n=）和胺碘酮组（n=）。平均随访时间为26±8个月。主要终点为治疗的长期成功率（无房颤生存）。
导管消融组中，患者平均接受了1.4±0.6次消融治疗。80例患者行肺静脉分离（PVI）加后壁与非PVI触发灶消融，22例患者行单纯PVI。70%的导管消融组患者和34%的胺碘酮组患者达到无房颤复发主要终点（p0.0）。管消融组2年随访时的全因死亡率为8%，胺碘酮组为18%（p=0.）。该研究显示，对于合并心衰的持续性房颤患者，导管消融优于胺碘酮，其中包括窦律维持率（70%vs.34%）和全因死亡率（8%vs.18%，p=0.）。导管消融的其他获益包括改善LVEF、6分钟步行距离及2年入院率。
(2)CASTLE-AF研究：此研究在年8月在ESC年会上公布，年2月发表在《新英格兰医学杂志》。同AATAC-AF研究结果CASTLEAF研究也证实心衰合并房颤的患者能够从导管消融中获得预后的改善。该研究纳入例房颤伴充血性心衰患者（左心室射血分数≤35％，已植入植入型心律转复除颤器/心脏再同步化治疗除颤器），随机分为导管消融组（n=）及标准治疗组（n=）。主要终点是全因死亡或心衰再住院，结果显示平均随访37.8个月，与传统治疗相比，接受导管消融治疗的心衰合并房颤患者全因死亡率或心衰恶化住院主要终点事件风险降低38％，全因死亡风险降低47％，心衰再住院风险降低44％。CASTLE－AF证实在充分的抗心衰药物治疗基础上，导管消融对于较年轻的早期心衰合并房颤患者窦律的维持以及临床预后改善具有重要作用，为房颤合并心衰患者接受导管消融治疗提供了重要的循证证据。
结合AATAC-AF，CASTLE-AF究和CABANA研究中的心衰亚组导管消融结果，导管消融有可能考虑作为治疗房颤伴心衰患者的一线治疗。
年ESC房颤管理指南指出，迄今为止，所有有关节律控制的课题在终点事件方面的结果都是中性的。提出房颤心室率控制是房颤管理的主要策略，也是房颤治疗的基本目标之一，通常可明显改善房颤相关症状。临床医生应根据患者基础疾病、全身情况和患者意愿选择治疗策略。而节律控制的主要指征是在室率控制后仍有症状的患者用于改善症状。
尽管ESC房颤指南没有详细讨论房颤节律控制和室律控制的优劣，推荐节律控制用于改善房颤患者相关症状、提高生活质量（QOL）（推荐级别为IA）。指南中对筛选症状性房颤患者进行节律控制做了较为详细的描述。对于症状性房颤患者：(1)考虑症状与房颤有关，应评估是否患者是否存在有益于节律控制因素，如有则考虑节律控制策略；(2)不确定症状与房颤的关系，建议考虑通过复律恢复窦律以评价症状或应用Holter检查评估症状是否与阵发性AF有关；(3)如果症状与房颤无关，则考虑室律控制。对于无症状患者，应排除潜在的“有症状”患者：(1)应排除无意识适应降低的身体能力；(2)通过复律恢复窦律以评价症状。评估有益于节律控制的因素包括：年轻患者；第一次房颤发作或短时间；心动过速性心肌病；正常-中度左房容积指数/心房传导延迟增加(心房重构较轻微)；无或很少合并疾病/心脏病；室率控制达标困难；有诱因导致的房颤（如急性疾病）。
房颤导管消融是一种有效的预防房颤复发的治疗方法。导管消融对于维持窦律和改善症状是一种安全且优于ADD的选择。ESC房颤指南较既往指南更为积极的推荐导管消融治疗，特别是药物治疗无效的患者及房颤诱发心动过速性心肌病的患者。同时强调考虑患者房颤复发的危险因素，以指导消融决策。房颤导管消融的主要适应证：(1)在I类或III类AAD失败或不能耐受后，建议对患者进行房颤导管消融以控制节律，改善患者房颤复发的症状。包括阵发性房颤、持续性房颤无复发的主要危险因素（ⅠA），持续性房颤有复发的主要危险因素（ⅠB）。
(2)对于阵发性和持续性房颤患者，在β受体阻滞剂治疗失败或不能耐受后，应考虑肺静脉电隔离(PVI)以控制心律，改善房颤症状（Ⅱa，B）。(3)房颤导管消融治疗PVI应该/可作为一线节律控制治疗，以改善某些有症状患者的症状：阵发性房颤发作（Ⅱa，B）或无主要复发危险因素的持续性房颤（Ⅱb，C）。(4)当房颤患者有心动过速性心肌病可能，应行房颤导管消融，以逆转左室功能不全（ⅠB）。(5)在选择性的房颤合并射血分数降低性心衰（HFrEF）患者中，应考虑行导管消融以提高生存率和减少心衰住院（Ⅱa，B）。
ESC线上大会公布了EAST－AFNET4临床试验结果，经过5年多的随访证实，对新近诊断为房颤的患者，与控制心室率的策略相比，尽早启动AAD和/或射频消融术可显著降低主要的心血管不良结局风险，文章同时发表在《新英格兰医学杂志》上。遗憾的是此研究发表较晚，没有纳入ESC房颤指南。
EAST－AFNET4研究是一项前瞻性、开放、盲法评估的临床试验。在欧洲11个国家的个医学中心入选了名早期房颤的患者，平均CHA2DS2-VASc评分为3.4分。在平均5.1年的随访中，主要终点（包括心血管死亡、卒中、急性冠脉综合征或因心力衰竭恶化住院的复合终点），在节律控制组和室律控制组的年发生率分别是3.9％和5％（HR0.79，p=0.），早期的节律控制会降低达21％。控制节律，会使心血管死亡减少28％，中风减少35％，而且具有统计学意义。尽管心衰住院人数减少19％，急性冠脉综合征住院人数减少17％，但未达到统计学差异。2年随访时节律控制组窦律维持率为82%，室率控制组为60%；尽管在2年随访时，节律控制组仅65.1%的患者继续AAD节律控制（包括19.4%的患者接受了导管消融），而室律控制组也有14.6%患者因为房颤相关症状明显接受了节律控制（包括7.0%的患者接受了导管消融），可能对两组的窦律维持率产生影响。
此前有关房颤室率控制与节律控制的研究，在临床结局方面没有显示出节律控制的优势，为什么EAST－AFNET4试验的结果与先前不同？主要原因可能包括：(1)与以往研究均应用AAD进行节律控制不同，EAST－AFNET4也将房颤导管消融作为节律控制策略的一种选择，在诊断心律失常后不久就开始了治疗；(2)近40％的患者在出现第一次房颤发作时就纳入了随机分组，从诊断到随机分组仅平均36天。(3)两组参试者在2年内均有90％以上应用了口服抗凝药，比以往研究明显提高，可能降低了卒中风险。
本研究带给我们的启迪是，新诊断的房颤、CHA2DS2-VASc评分为2分或以上的患者，不仅应接受抗凝和室率控制，还应在诊断时提供节律控制，这也意味着所有这些房颤患者都应由在房颤领域有专长的心脏病专家进行管理。这将是一个很大的临床挑战。EAST－AFNET4是一项非常重要的临床研究，敲响了房颤早期节律控制的锣鼓，并极有可能改变目前的临床指南和实践。
作者：王祖禄
单位：医院
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