脑卒中沙龙——每周一学习
年，第14期
基于影像的缺血性卒中抗栓治疗的出血/缺血风险评分
讲者：熊英
目的
抗血栓治疗是缺血性卒中或短暂性脑缺血发作后二级预防的关键。在没有房颤的患者中，抗血小板治疗将总体卒中凤险降低了四分之一，而在房颤患者中进行口服抗凝治疗则使这一风险降低了三分之二。尽管抗血栓治疗增加了颅内出血的风险，但颅内出血的绝对发生率总体降低，这意味着应推荐大多数患者进行抗血栓治疗。但是，为患者确定适当的抗血栓治疗可能是一项挑战，特别是在那些具有其他出血风险因素的患者中，例如不受控制的高血压，脑出血病史或严重的脑小血管病。理想情况下，抗栓治疗应基于对缺血性卒中和颅内出血风险的评估。
我们的研究旨在通过使用大型国际数据集来开发基于脑微出血负荷和简单临床变量的风险评估模型，增加仅包含临床变量的风险评估表的预测价值。从我们的模型中，我们旨在得出简单的风险评分，可以将其用于临床实践中的风险分层。我们评估该评分是否能区分风险相似的患者或者预测更高颅内出血风险的患者，及我们新的评估方法在颅内出血风险评估方面是否比现有方法表现更好。
方法
我们使用了来自微出血国际协作网络（MICON）的前瞻性观察研究的患者数据。MICON包括18个国家的38个队列研究，共有名既往有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者。基线MRI（包括对出血敏感的顺磁序列以检测脑微出血）以及至少3个月的缺血性卒中或颅内出血随访。我们通过搜索Medline和Embase（年1月1日至年12月1日）的临床试验数据库，科学摘要以及国际METACOHORTS脑小血管病研究联盟，确定符合条件的队列研究。所有纳入的研究均在不知晓大脑微出血的情况下对终点事件进行判断。在当前的预测模型研究中，我们纳入了所有正在接受抗栓治疗的MICON参与者，并分别进行了缺血性卒中或颅内出血的随访。我们目的预测是5年内发生症状性颅内出血（包括颅内，硬膜下，蛛网膜下腔和硬膜外出血）和缺血性卒中（不包括短暂性脑缺血发作）的风险。
我们根据生物学相关性确定了预测项目。如年龄，性别、高血压、糖尿病病史、缺血性卒中或短暂性脑缺血发作、颅内出血、房颤、抗血栓治疗、脑微出血负荷、用于检测脑微出血的MRI序列和类型。
我们纳入种族变量--一个东亚中心（日本，韩国，中国和东南亚），因为该地区脑出血和颅内动脉粥样硬化的发生率较高。我们将抗血栓治疗分为：仅抗血小板治疗（包括服用双重抗血小板药物），抗凝治疗分类为维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂进行抗凝，抗凝药物联合抗血小板药物。我们将脑微出血分类为无，1、2-4、5-10、11-19和20个或更多，并评估了MRI序列类型与脑微出血计数之间是否相关。为了测试脑微出血对颅内出血和缺血性卒中预测的贡献，我们采用同样方法进行，包括单纯临床变量、排除了脑微出血负担和MRI序列类型的模型分析。我们将他们的辨别力与主要模型进行了比较，并测试了添加脑微出血负荷和MRI序列类型是否能改善他们的适用性。接下来，我们将基于脑微出血的颅内出血风险评分与现有出血风险评分（抗凝和心房纤颤的危险因素[ATRIA]）的性能进行比较。
结果
本研究包括38项研究名参与者，排除其中一项包括名（16.5％）参与者的研究，因其后期随访未对卒中结局进行分型（图1）。在其余的37个队列研究中，有名（4.8％）参与者因为未接受抗血栓药物而被排除，名（1.0％）参与者没有进行卒中随访而被排除。在年8月28日至年2月4日之间招募的最终研究人群中包括（77.7％）名参与者。名参与者均接受了缺血性卒中的随访，名（99.9％)接受了颅内出血的随访。个（17.4％）病例有颅内出血史，(12.7％）例有糖尿病史，例（7.0％）缺血性卒中史。在颅内出血的总随访时间为3人/年（中位1.99年）和人/年（中位1.98年）针对缺血性卒中，报道了例颅内出血（包括例脑内出血）和例缺血性卒中。颅内出血的年发生率为0.57％，缺血性卒中的年发生率为3.33％。
表2列出了颅内出血和缺血性卒中模型的危险比以及由此产生的风险评分。两个模型均包括年龄，脑微出血负荷，所用MRI序列类型，缺血性脑卒中病史，以及卒中中心位置。我们的缺血性卒中模型还包括缺血性卒中的表现和糖尿病史，并且我们发现抗血小板治疗与房颤之间存在相互作用的有力证据（p=0.），与已知的抗凝剂在预防房颤相关卒中中的优越疗效相吻合。我们的颅内出血模型还包括先前的颅内出血和抗血栓治疗类型。我们出于临床原因选择在该模型中保留抗血栓治疗。我们通过将心房纤颤和抗血栓形成的治疗类型合并为一个单因素四个等级变量来表示这种相互作用，将直接口服抗凝剂和维生素K拮抗剂治疗合并成一个类别，因为它们的危险比非常相似。
除了使用抗血小板和颅内出血病史与颅内出血风险有关（p=0·）外，我们没有发现有力的证据表明存在其他相互作用变量。我们最终的颅内出血模型的乐观调整后的c指数为0·73，校正斜率0·94。对于我们最终的缺血性卒中模型，c指数为0·63，校正斜率为0·97。c指数和校准斜率均表明合理的区分度和出色的校准。
对于每种结局，根据参与者的总风险评分将参与者分为三组后，我们观察到预测风险与观察到的风险之间具有良好的一致性（图2）。
每个比较研究中，无论是抗血小板治疗的受试者，还是仅口服抗凝剂的受试者，新的评分模型在颅内出血方面c指数估计值均较高，尽管所有估计值都不精确，并且与ATRIA和ORBIT进行比较的95％CI不排除0，但在所有比较中（表4），经c值进行乐观调整后的c指数差异均很大（范围0·04-0.27）。
讨论
我们最重要的结果是对新型MICON颅内出血（MICON-ICH）风险评分的描述-包括临床变量和MRI检测到的脑微出血-预测在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作后接受抗血栓治疗的患者颅内出血。将脑微出血添加到仅基于临床变量的评分中可显著改善性能，并且与三个现有的出血风险评分进行直接比较也表明MICON-ICH风险评分具有更好的区分度。新的MICON缺血性卒中（MICON-IS）风险评分显示出适度的辨别力，与预测颅内出血相比，脑微出血对预测缺血性卒中的重要性似乎较低。但是，该评分可与MICON-ICH一起使用，以直接，同时评估颅内出血和缺血性卒中的风险。
我们的分数具有多项功能，可确保它们在临床环境中易于使用。最重要的是，它们很简单：对于患有卒中的任何患者，所用的临床变量都是病史的标准部分，并且脑微出血在卒中的临床实践中很熟悉。脑微出血是离散的病灶，可以快速获得对它们进行成像所需的敏感性梯度回波和加权成像序列，并且是许多中心常规卒中成像的一部分。我们的分数也适用于几乎所有患有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者，无论是否服用抗血小板药或抗凝药，伴或不伴房颤。
我们的分数适用于计划在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作后进行抗血栓治疗的患者。该分数不适用于禁忌使用抗血栓治疗的患者或主要为预防目的而服用抗血栓治疗的患者。它们的目的不是帮助选择抗血栓治疗类型（即抗血小板或抗凝剂）。一旦选择了预期的抗血栓治疗，则应使用MICON风险评分来评估预后，从而为临床讨论和其他方面的治疗提供依据。我们的评分可能还会用于选择颅内出血风险高的患者，以用于将来的临床试验和颅内出血的机理研究。
我们研究使用大量的，多中心的和国际研究的人群，这增加了普遍性，并使我们能够考虑卒中风险的地区差异。我们筛选了包括质量和偏倚风险在内的前瞻性研究。这些提供了标准化的基线评估并确定了每个队列中的终点事件，这比基于注册表的研究具有优势。
结论
总之，MICON-ICH和MICON-IS风险评分为评估颅内出血和缺血性卒中的长期风险提供了一种新的方法。我们的研究结果还阐明了脑微出血对预测颅内出血和缺血性卒中的重要性，并且有助于将来对卒中患者的替代性的预防策略进行随机对照试验的设计。
图文编辑｜卢鑫
图文审核｜熊英
文献：