我国是世界上卒中负担最重的国家之一，高危非致残性缺血性脑血管事件（HR-NICE）人群基础庞大。由于与其他类型的卒中患者相比，HR-NICE人群复发和死亡的风险增加，众多研究与指南均支持早期给予强化抗血小板治疗。但随着时间的推移，HR-NICE患者复发风险降低，考虑到降低复发风险和维持低出血风险之间的平衡，其急性期与长期二级预防的抗血小板治疗方案应有所不同1。本文旨在探讨针对HR-NICE人群，如何进行急性期到长期二级预防的抗血小板治疗策略转换。
我国HR-NICE人群基础庞大，早期复发风险高
我国是全球脑血管病负担最严重的国家之一，脑血管病死亡率是北美地区的5倍2。缺血性卒中是我国最常见的脑血管病类型，约占所有卒中的77.8%3。缺血性卒中发病后按照其严重程度和临床后果分为致残性和非致残性。大多数发生非致残性缺血性脑血管事件（NICE）的患者处于不稳定的状态，其NICE复发成为严重卒中的风险高，且一旦复发，预后极差，被称为高危非致残性缺血性脑血管事件（HR-NICE）2。
根据我国版《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》，发病时间小于24h的高危TIA（ABCD2≥4分）和轻型卒中均属于HR-NICE4。流行病学研究结果显示，在我国，短暂性脑缺血发作（TIA）患病人群为万，其中高危人群（ABCD2评分≥4分）占比高达78%；现存的万卒中患者中，轻型卒中占比达46.4%3。可见，我国HR-NICE患者人群基础庞大。不仅如此，HR-NICE早期复发风险高，患者30d内的卒中复发风险高达7%～12%5。
因此，HR-NICE应作为我国卒中防控的重点人群。有针对性地治疗HR-NICE患者将会大幅度降低脑血管病带来的残疾和死亡，极大降低脑血管病的疾病负担3。
HR-NICE早期复发风险高，需尽早启动二级预防，减少卒中复发6。英国EXPRESS研究表明，卒中后尽早积极干预，可较延迟干预显著降低90d卒中复发风险达80%；与延迟干预相比，早期干预组并没有增加颅内出血或其他出血风险7。另外，早期积极的强化干预可显著减少患者的住院天数、住院花费，显著降低6个月的致残率8。
我国版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》与版《短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识》也均强调：二级预防应从急性期就开始实施6,9。
抗血小板治疗是卒中二级预防中的重要干预措施。那么，从急性期到长期二级预防，临床应如何制定HR-NICE人群的抗血小板治疗策略？
HR-NICE急性期，强化抗血小板治疗获益更多
既往研究已证实，对于HR-NICE等高复发风险的卒中患者，早期以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗比单抗血小板治疗更能有效降低卒中复发风险1。
CHANCE研究是首个证实短期双联抗血小板治疗在HR-NICE人群获益的多中心、随机、双盲、平行对照试验。
研究共入组个中心的5,例患者，比较在阿司匹林（负荷剂量75-mg，此后75mg/d，持续21d）基础上联合氯吡格雷（负荷剂量mg，此后75mg/d，持续90d）或在阿司匹林基础上（负荷剂量75-mg，此后75mg/d，持续90d）联合安慰剂治疗发病时间在24h内的HR-NICE患者的安全性和有效性。
结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，发病后24h内给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗可以降低HR-NICE患者90d内复发风险和致残性复发事件的发生率，相对降幅达32%（双抗组8.2%vs单药治疗组11.7%，HR=0.68，[95%CI：0.57-0.81]，P＜0.），且不增加颅内外出血风险（0.3%vs0.3%，P=0.73）10,11。发表在新英格兰杂志的POINT研究结果也印证了在阿司匹林基础上联合氯吡格雷的抗血小板治疗方案在欧美患者人群中的疗效。同时，研究者通过对POINT的治疗时程分析，确定了该治疗方案对应的短期临床获益更大，即最佳治疗时程为21d，与CHANCE研究中的治疗时程一致12。
此后，在阿司匹林基础上联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗方案被包括美国、加拿大及中国在内的各大权威指南推荐，成为HR-NICE急性期的标准治疗方案。
HR-NICE患者在发病早期复发风险最高，随着时间的推移，其复发风险将降低。而抗血小板治疗的最终效益取决于降低复发风险和维持低出血风险之间的平衡，因此，强化抗血小板治疗可能并不适合于HR-NICE患者长期二级预防1。
版《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》建议，尽早给予发病在24h内具有卒中高复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中患者（NIHSS评分≤3分）阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d（Ⅰ，A）。此后，阿司匹林或氯吡格雷单用可作为长期二级预防一线用药（Ⅰ，A）13。
但指南推荐并不意味着可以外推至所有患者，基于我国卒中患者的特点，谁又是更适合我国HR-NICE人群的长期抗血小板治疗药物呢？
基于我国患者特点，HR-NICE人群长期二级预防优选阿司匹林
作为抗血小板治疗领域的元老，早在年，大型试验（CAST和IST）研究就已证实：卒中后48h内口服阿司匹林能显著降低随访期末的死亡率或残疾率，减少复发9。
年一项纳入12项关于阿司匹林用于TIA或急性缺血性卒中（AIS）二级预防的研究则证实：无论是对总体人群还是TIA和轻型卒中患者，阿司匹林都能持续显著降低其卒中复发风险14。
图1无论是对总体人群还是TIA和轻型卒中患者，阿司匹林都能持续显著降低其卒中复发风险14
氯吡格雷则是另一种常用的抗血小板药物，其在卒中抗血小板治疗领域的认可主要来源于CAPRIE结果的发表。
CAPRIE是一项比较阿司匹林与氯吡格雷单药治疗疗效的头对头、随机、双盲临床研究。研究纳入新发AIS、心梗（MI）或周围动脉病患者19,例，随机给予阿司匹林mg/d或氯吡格雷75mg/d治疗。
结果显示：与阿司匹林组相比，氯吡格雷组AIS、MI或血管性死亡的累积事件率相对风险下降8.7%（95%CI：0.3-16.5）。但该研究的亚组分析数据显示，氯吡格雷组AIS患者的终点事件发生风险比仅降低7.3%，降低幅度并无统计学意义（P=0.26）15。因此，CAPRIE研究的结论是否可以推广到AIS患者人群，还需要今后的研究继续探索。此外，氯吡格雷是前体药物，在体内需经CYP酶系统的作用转化成活性代谢产物才能发挥抗血小板的作用，因此其疗效受CYP2C19LOF基因影响16。一项纳入4,名使用氯吡格雷治疗的缺血性卒中或TIA患者的荟萃分析发现：与非携带者相比，CYP2C19LOF基因携带者的卒中和复合血管事件的发生风险显著增加92%17。同时CHANCE研究亚组分析显示：我国CYP2C19LOF基因携带者比例约占58.8%，远高于其他人种18。
图2与非携带者相比，CYP2C19LOF基因携带者的卒中和复合血管事件的发生风险显著增加92%17
阿司匹林则是通过在血小板内与环氧合酶（COX）活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸（AA）的代谢，从而减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素A2（TXA2）的产生，最终达到抑制血小板聚集的目的16。
一项研究纳入例AIS患者，早期在阿司匹林基础上联合氯吡格雷治疗30天，后随机分为阿司匹林单药治疗组或氯吡格雷单药治疗组，评估CYP2C19LOF基因对抗血小板药物疗效的影响，结果发现在接受阿司匹林单药治疗的患者中，CYP2C19多态性与主要结果无关19。因此，无论从机制还是临床研究结果来看，均未发现阿司匹林的疗效受CYP2C19LOF基因影响。
图3与氯吡格雷不同，阿司匹林作用过程不受CYP2C19基因多态性影响16
有专家指出，卒中长期二级预防药物的选择，应以相对有效性、安全性、成本、患者特征和患者偏好为基础20。因此，临床在选择HR-NICE长期二级预防抗血小板治疗药物时，在疗效和安全性的基础上，还应增加对于药物经济性、患者特征和患者偏好等方面的考虑。
顺应患者需求的抗血小板药物选择可能更有利于提高患者长期服药的依从性，进而改善患者长期预后。版《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》也指出：缺血性脑卒中或TIA患者二级预防的药物依从性影响脑卒中患者的临床预后（Ⅱ，B）13。
就成本角度而言，根据我国年国家医保药品目录（西药部分），阿司匹林属于医保甲类药品，长期使用的经济负担低21。
年发表了一篇关于我国老年人基本用药临床综合评价的研究，该研究于年11月至年3月期间，选择我国老年人常用的部分药物,并综合药物的安全性、有效性、药物经济性、临床价值、医务人员给药顺应性、患者用药顺应性等方面进行评分和排名，结果发现：阿司匹林是综合评分最高的抗血小板药物22。
因此，综合药物疗效、基因多态性、安全性、我国患者特点和患者依从性等各方面考虑，阿司匹林或许是我国HR-NICE患者长期二级预防的更优选择。
总结我国HR-NICE人群基础庞大，早期复发风险高，针对此类人群的有效防控有利于减轻我国卒中疾病负担。对于HR-NICE患者，急性期在阿司匹林的基础上联合氯吡格雷的抗血小板治疗方案具有合理性。当转换到长期二级预防时，考虑到降低复发风险和维持低出血风险之间的平衡，更推荐抗血小板单药治疗。在综合疗效、基因多态性、安全性、患者特点和依从性等方面后，阿司匹林或许是更适合我国HR-NICE患者人群的长期抗血小板单药治疗选择。参考文献：
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