王恺迪1张丽梅2黎晓3
（1.赣南医学院级硕士研究生；2.赣南医学院级硕士研究生；3.赣南医学院基础医学院，江西赣州）
DOI：10./j.issn.-..02.
摘要自噬是一种重要的生物学机制，参与和调节许多与组织细胞生长和分化相关的过程。脑缺血时，脑组织中神经元、胶质细胞或脑微血管细胞中的自噬都可被激活，但自噬激活后所起的作用却存在争议。目前认为，自噬在脑缺血中扮演着“双刃剑”的作用，因此，通过自噬调节剂来调节自噬平衡或许可成为脑缺血防治的关键。多数观点认为，自噬调节剂可能是通过增强线粒体功能和减弱损伤性自噬过程等路径实现调控作用，且作用机制纷繁复杂。为了更好地了解自噬与自噬调节剂在脑缺血中的作用及机制，本文就其研究现状和未来方向作一综述，以期为研究脑缺血疾病自噬机制的相关人员提供参考。关键词自噬；自噬调节剂；脑缺血脑缺血（Cerebralischemia）的病理过程十分复杂。当脑供血不足时可引发缺血缺氧，使脑实质发生广泛弥散性病变，并最终导致脑的整合机能明显受损，甚至急性死亡，因而给患者及社会带来了严重危害。然而，脑缺血的发病机制复杂多样，现有保守治疗多以溶栓药物及神经功能保护剂为主，由于受治疗时间窗（3~4.5h）的限制［1］，导致临床治疗效果差强人意。因此，探明脑缺血发病机制以寻找新的脑缺血防治策略意义非凡。自噬（Autophagy）是广泛存在于真核细胞中的生命现象。在正常生理状态下，自噬的发生可调节细胞内稳态；而在疾病情况下，可能引起自噬水平的变化，而对机体产生防御或损伤的双向作用［2］。大量证据表明，自噬参与了脑缺血的发生发展，但真正扮演的角色却未达成共识。现有研究结果表明，自噬的激活在脑缺血损伤中是有益还是有害，很大程度上取决于自噬靶向细胞内底物的负荷能力与细胞自噬能力之间的平衡［3］，而能够调节这种平衡状态的各类自噬调节剂也随即应运而生。为此，本文拟对自噬及自噬调节剂在脑缺血疾病研究过程中的研究现状作一归纳总结，旨在为相关研究工作者提供参考。1自噬概述自噬是细胞中的一种基本分解代谢过程：当细胞处于营养饥饿或代谢应激时，自噬将被激活，继而降解受损的细胞器或功能失调的蛋白质以获得能量或游离氨基酸，实现维持组织内稳态的作用。自噬主要包括3种类型：微自噬，分子伴侣介导的自噬和大自噬，通常所说的自噬指大自噬。在真核生物中，自噬过程主要包括3个阶段：降解的细胞质成分被吞噬在双层膜中形成自噬小体、自噬小体与溶酶体（或植物和酵母细胞中的液泡）融合、水解酶催化降解其内容物［4］。越来越多的证据表明，自噬可通过选择性降解受损的线粒体、聚集蛋白、过量的过氧化物酶体和入侵的病原体而维持细胞内的稳态［5］。2自噬与脑缺血的关系众多研究表明，自噬与脑缺血的发生发展密切相关。NITATORI等［6］于年首次报道了脑缺血后存在自噬现象，他们用电子显微镜观察缺血后3天的沙鼠大脑海马CA1区发现，其中含有膜结构和部分细胞质的膜结合液泡；随后SOLENSKI等［7］也发现，在大脑中动脉阻塞（Middlecerebralarteryocclusion，MCAO）大鼠的脑组织中，大脑皮层神经元线粒体以凝结、基质密度增加和双膜自噬的形式表现出明显的损伤迹象，而这些结果后来均得到了证实［8-10］；并且，在缺血脑组织的胶质细胞和脑内皮细胞中也观察到了自噬现象［11-12］，这些证据表明，自噬参与了脑缺血的病理生理改变，但其作用不甚明了。目前的证据表明，自噬对脑缺血损伤后神经元的存活起着“双刃剑”作用［13］。一些观点认为，多种神经保护机制与神经元自噬强度的增加有关。例如，缺血预处理和缺氧预处理诱导的内源性神经保护机制［14-15］，以及神经保护药物激活的神经保护［16］，均被认为激活了神经元的自噬。另一些研究则相反，他们在体外和体内的研究发现，过度的细胞自噬反而会导致神经元死亡（自噬性细胞死亡）［17-18］。这说明自噬在脑缺血中的作用可能取决于其发生程度。换言之，适度的自噬可以发挥神经保护作用，但如果自噬被过度激活，则可能促进神经细胞凋亡和神经元死亡。因此，控制自噬激活的程度似乎是研究的关键。当前，对于基因、蛋白质及信号通路中相关分子表达水平的检测技术已日益完善，这为实现自噬过程的操纵——即自噬调节提供了技术保障。在对脑缺血疾病的研究中已成功鉴定了许多与自噬有关的基因和蛋白质［19］，因而通过调节自噬干预脑缺血疾病似乎也成为可能。甚至，在一些脑缺血干预治疗的研究中，通过对自噬的调节已显示出乐观的结果，这也激发了许多制药工业对自噬调节剂的研究和开发，因而自噬调节剂在脑缺血中的作用也成为了新的