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专题1胸膜间皮瘤免疫治疗进展
医院（视频00：05：50）
第一个专题是由医院王维威教授主讲的“胸膜间皮瘤免疫治疗进展”，主要内容包括胸膜间皮瘤概况及免疫治疗机制、胸膜间皮瘤2L+免疫治疗新进展和胸膜间皮瘤1L免疫治疗新突破，具体内容如下：
胸膜间皮瘤概况及免疫治疗机制
间皮瘤疾病基础概览
间皮瘤是发生在胸部、腹部以及内脏器官的外表面、间皮部位的恶性肿瘤
间皮瘤的流行病学特点和致病因素
间皮瘤发病率较低，发达国家高于发展中国家。
胸膜间皮瘤的主要致病因素是石棉，约80%的MPM有石棉接触史；发病隐匿，潜伏期可长达数十年。
胸膜间皮瘤的治疗现状及指南推荐
自年培美+铂类化疗药物批准作为MPM一线标准治疗方案以来，17年没有新的治疗方案获批一线治疗。
年10月2日，Nivo+Ipi被美国FDA批准用于MPM一线治疗，并在中国获得加速审评资格；目前，2L+nivolumab单药疗法仅在日本获得批准。
胸膜间皮瘤2L+免疫治疗新进展
Nivo显著改善晚期MPM患者的OS和PFS；不同组织学类型OS获益不同。
Nivo单药用于晚期MPM2L+治疗安全有效。
基于MAPS-2研究结果，NCCN指南将Nivolumab±ipilimumab推荐用于MPM二线或三线治疗。
小结
CONFIRM是首个免疫单药在2L+MPM中取得阳性结果的III期临床试验，证实Nivolumab单药对比安慰剂可获得OS和PFS的临床获益，中位OS9.2vs.6.6个月，中位PFS3.0vs.1.8个月，且在上皮型中获益明显，目前OS数据尚不成熟。
免疫单药用于二线MPM治疗的响应率在20%左右，但是目前研究多为小样本量、单臂，非随机对照研究，需要未来进一步确证免疫治疗的获益优势。
双免治疗在二线及以上MPM的响应率对比免疫单药有进一步的提高，同时需要大样本数据的证实。
胸膜间皮瘤1L免疫治疗新突破
患者疾病负担评估：NIVO+IPI治疗对比化疗，可以获得多个症状负担的改善。
患者生活质量评估：接受NIVO+IPI治疗的患者，EQ-5DVAS评分达到人群正常值，为患者的生活质量提供重要保证。
基于CheckMate-研究结果，NCCN指南将Nivolumab+ipilimumab推荐用于MPM一线治疗。
小结
CheckMate-是首个且唯一证明一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床试验，在预定的中期分析中，达到了NIVO+IPI对比化疗显著改善OS获益的主要研究终点（HR0.74，P=0.）；2年OS率为41%对27%。并且无论组织学类型，NIVO+IPI组与化疗组相比，生存率都有所提高。
在患者生活质量评估上，双免治疗对比化疗方案可显著改善患者的生活质量和症状。
目前有更多的免疫联合治疗模式正在MPM中进行探索，包括免疫联合化疗、免疫联合抗血管等，期待更多的研究数据。
总结
胸膜间皮瘤是一种罕见的恶性胸部肿瘤，治疗方案匮乏，患者五年生存率不足10%。
二线治疗：缺乏标准治疗方案，免疫单药用于二线MPM治疗的响应率在20%左右，双免治疗在二线及以上MPM的响应率对比单药有一定程度的提高。
一线治疗：CheckMate-是首个且唯一证明一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床研究；Nivo联合Ipi有望成为一线免疫治疗新标准。
医院
专题2双免疫治疗的发展历程和免疫相关irAE的管理
西安医院（视频00：30:50）
第二个专题是由西安医院郭卉教授主讲的“双免疫治疗的发展历程和免疫相关irAE的管理”，主要内容包括双免疫治疗在不同瘤种中的探索历程，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性；免疫相关不良反应irAE的管理，具体内容如下：
年Allison证实用单抗阻断CTLA-4可增强抗肿瘤免疫。
临床前小鼠模型：同时阻断CTLA-4/PD-1，起到协同增效抗肿瘤作用。
Nivo+IPI：已在多个瘤种证实具有长生存获益。
Nivolumab联合Ipilimumab：正逐步成为多个瘤种新的治疗选择。
双免疫治疗在不同瘤种中的探索历程
联合低剂量ipi，相比nivo单药/nivo+化疗疗效有所提升,3-4级副反应发生率36%，与化疗相当，低于Nivo+化疗。
小结
Ipi在不同瘤种的剂量分别由各自I/II期研究探索，目前无统一用法，但总体来看趋向低剂量。
低剂量Ipi(1mg/kg,Q6W)在多个3期研究经验证安全性可控，且带来疗效获益。
正在有多项NIVO+IPI的3期研究在开展
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性
CheckMate研究显示：无论是不同剂量、或不同瘤种情况下，纳武利尤单抗的治疗相关不良事件（TRAEs）特征、发生率和严重程度均类似；选定不良事件的发生率与纳武利尤单抗的剂量没有明显的相关性。
伊匹木单抗相关irAEs的发生率随剂量增加而增高。
小结
Nivolumab和Ipilimumab怎样联合用药？
目前有三种方案：Nivo1+IPI3，Nivo3+IPI1，NIVO3(Q2W)+IPI1(Q6W)。
Nivolumab+Ipilimumab联合治疗是否会增加TRAE的发生率，增加哪些TRAE的发生率？
在IPI高剂量（Nivo1+IPI3）联合治疗方案下，TRAE的发生率有显著增加；皮肤，胃肠道和内分泌等TRAE有明显升高。
在IPI低剂量方案[Nivo3+IPI1，NIVO3(Q2W)+IPI1(Q6W)]下，TRAE略有升高。
Nivolumab+Ipilimumab是否会出现新的安全性信号，相比单药是否显著增加治疗相关死亡率？
没有出现新的安全性信号，相比单药没有观察到治疗相关死亡率的增加。
不同的剂量组合下安全性是否有差异？
低剂量IPI联合治疗方案安全性优于高剂量IPI的联合方案。
免疫相关不良反应irAE的管理
一般原则是根据标准的医疗规范积极进行鉴别诊断。应该考虑到非炎性病因并给予恰当的治疗。
糖皮质激素是免疫相关不良事件的主要治疗手段。在低级别不良事件的患者中，可以考虑口服与推荐静脉注射剂量等效的糖皮质激素。但在转换为口服糖皮质激素时，需要考虑到其较低的生物利用度。
推荐请相应的专科会诊，尤其是在进行侵入性的诊断或治疗措施前。
免疫介导的胃肠道不良事件的管理
免疫介导的内分泌不良事件的管理
免疫介导的皮肤不良事件的管理
当纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合用药时，如果纳武利尤单抗暂停，伊匹木单抗也应该暂停。
irAE的个体化治疗——不同免疫病理类型，不同治疗方案。
总结
纳武利尤单抗联合ipilimumab已在多个瘤种、多个研究中证实其有效性和安全性，TRAE和irAE可控可管理，多数可得到解决。
早识别，早干预是irAE管理的关键。irAE管理需要以肿瘤科医生为核心的多学科协作。
不同irAE可能出现相同症状，同一器官的irAE可能涉及不同的免疫病理机制，针对irAE的个体化治疗是正在探讨的方向。
西安医院
专题3中国晚期非小细胞肺癌二线长生存选择
医院（视频00：51:20）
第三个专题是由医院彭敏教授主讲的“中国晚期非小细胞肺癌二线长生存选择”，主要内容包括中国晚期NSCLC二线患者治疗长生存方案求索，欧狄沃在中国晚期NSCLC患者疗效的进一步验证，实际临床应用中免疫治疗长生存思索，具体内容如下：
中国晚期NSCLC二线患者治疗长生存方案求索
随着越来越多的治疗方案投入临床应用，肺癌患者的总体死亡率呈现逐年下降趋势，但是晚期NSCLC患者长生存仍然不佳，延长生存，并最终达到治愈是肿瘤治疗的目的。
欧狄沃：唯一Ⅲ期临床研究证实，无论PD-L1表达状态的中国患者三年长期生存达19%。
CheckMate年随访：欧狄沃治疗中国晚期NSCLC患者*一旦应答，40%应答超过2年，30%应答超过3年；欧狄沃组3年以上存活的患者中有18%仍持续治疗；任何级别以及3-4级TRAE的发生率均较低。
欧狄沃在中国晚期NSCLC患者疗效的进一步验证
CheckMate：无论PD-L1表达状态及组织学类型，患者OS相似，同时欧狄沃是首个在HBV感染患者中证实有效且安全性良好的PD-1抑制剂。
CM研究证实：欧狄沃mg固定剂量、30分钟输注在经治晚期非小细胞肺癌患者中安全性良好。
实际临床应用中免疫治疗长生存思索
长生存患者临床特征：5年生存患者的特征不尽相同，但各特征比例与总体人群相似。
虽然PS0(2组)、PD-L1≥1%(欧狄沃组)、IIIB期(化疗组)在数值上有较大差异，但生存≥5年者的基线特征与总人群和生存1年者相似，没有确定的基线临床/肿瘤特征来明确区分长期或短期存活者。
5年随访中未观察到新的安全性信号，证明免疫治疗(欧狄沃)安全性良好。
5年可被作为评估长生存的临床指标，目前超过5年的免疫治疗数据有限，未来需更长时间随访来评估更长生存患者的预后。
免疫治疗与肿瘤微环境息息相关，探索肿瘤微环境，突破免疫治疗获益。
总结
医院
病例双免疫治疗晚期肺腺癌病例一例
医院（视频01：13：30）
此病例是由医院李晓燕教授分享的一例因“确诊IV期左肺下叶腺癌1年9月余”入院诊治的60岁男性患者，具体诊疗过程如下：
病史资料
患者男，60岁。
主诉：确诊IV期左肺下叶腺癌1年9月余。
初诊：-7-6体检行肺CT平扫发现左肺下叶背段结节。
既往史：年、年分别行右眼晶状体置换。扑热息痛、安乃近过敏史。
个人史：吸烟（60包.年）。饮酒30年，1-2次/周，10瓶啤酒/次。
KPS评分：80分。
辅助检查
肺部CT+CV（-10-12）：左肺下叶背段可见结节影，深分叶、短毛刺，并可见胸膜牵拉，周边散在结节影，增强扫描不均匀强化；双下肺胸膜下细网格影。纵隔窗：纵隔及左侧肺门区可见多个增大淋巴结影，增强扫描明显强化。
右侧可见少量胸腔积液。
印象：左肺下叶周围型肺癌并肺内转移，纵隔及左侧肺门淋巴结转移；双肺间质改变；右侧少量胸腔积液。
颅脑MRI（-09-17）：右额叶异常信号，海绵状血管瘤可能性大；脑内散在缺血灶；多组副鼻窦炎；右眼晶状体变薄，请结合病史；右侧顶骨异常强化结节，结合病史，不除外转移。
小器官超声（-09-17）：右颈部IV、V区及右侧锁骨上窝可见多发低回声结节，大者位于右侧锁骨上窝，大小约2.2cmx1.5cmx1.4cm，边界不清，形态不规则，未见淋巴门结构，内可见实性回声，CDFI示其周边可见血流信号。印象：异常淋巴结。
病理（-9-27）：(第7组淋巴结)穿刺组织为炎性渗出物，内见散在核异性细胞，结合免疫组化结果符合肺转移性腺癌来源。
免疫组化结果：TTF-1(+)，NapsinA(+)，CK7(+)，Syn(-)，CD56(-)，CEA(-)，CDX-2(-)，LCA(+)，CK5(-)，CK(+)，PD-1(-)，PD-L1(22C3)(TPS评分30%)。
基因检测：无敏感突变，NRAS、TP53突变，TMB10.3个突变/Mb。
诊断
左肺下叶腺癌（cT4N3M1IV期）
纵隔、双肺门、右侧颈部淋巴结转移
右侧顶骨转移
诊疗经过
一线：双免疫治疗
第1周期：年10月21日
Ipilimumab72mg静滴第1天
Nivolumabmg静滴第1天
副反应：间断发热，最高达39.9℃，相关检验无明确感染表现，后发热自行缓解，考虑与治疗用药可能相关。
肺部CT：左肺下叶周围型肺癌并肺内转移，纵隔及左侧肺门淋巴结转移；双肺间质改变；右侧少量胸腔积液。与-10-12日CT相比病变有所缩小。
评价：PR。
Nivolumabmg32周期，Ipilimumab72mg10周期
-3-20无诱因出现全身乏力，3-22出现发热，体温38.0度，就诊急诊科，查血常规提示轻度感染。胸部CT：双肺透过度正常，双肺胸膜下多发网格状影。印象：双肺间质性肺炎。
给予口服头孢克肟1片，每日三次。给予口服布洛芬，每隔12小时再次发热。
-3-27患者晨起发热39℃，就诊于我院急诊。双肺透过度正常，左肺下叶背段可见索条状及斑片状密度增高影，并可见胸膜牵拉。双肺胸膜下细网格影，右肺下叶叶间胸膜下见片状密度增高影，边界欠清晰。影象：左肺下叶周围型肺癌治疗后改变。双肺间质性肺炎，对比-3-22，右肺下叶新见炎性病变，建议治疗后复查。
3-27至3-29头孢哌酮钠舒巴坦钠+左氧氟沙星氯化钠注射液。
本病例讨论问题：
1.如何提高中国胸膜间皮瘤患者疾病诊断？
2.哪些患者您会考虑一线使用双免疫联合治疗？对于晚期胸膜间皮瘤患者，您有怎样的治疗建议？
3.欧狄沃联合逸沃治疗MPM的安全性管理您有何建议？
专家讨论摘要
1.对于早期较难诊断的患者，考虑内科胸腔镜活检，提高诊断，主要取决于胸膜活检或胸腔镜活检。
2.双免治疗较化疗，有明显优势，针对化疗疗效较差的肉瘤样患者，取得很好的疗效，毫无疑问，双免治疗将是晚期胸膜间皮瘤标准的一线治疗方案。
3.在使用双免治疗过程中，需要认真评估、随访，密切监测免疫相关不良反应，包括间质性肺炎、皮炎、内分泌相关不良反应。
医院
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