研究背景
非创伤性蛛网膜下腔出血(SAH)是一种不常见但通常具有破坏性的中风因素，其导致的死亡率高，而发病率低，两者不成比例。尽管在过去几十年中医疗技术取得了进步，但SAH患者的院内死亡率仍然很高，约为12%–20%。在幸存者中，神经功能也存在不良结果，导致40%的患者无法回到他们之前的工作岗位。SAH对患者的常见且通常具有破坏性的神经学影响之一是血管造影（脑）血管痉挛和迟发性脑缺血(DCI)。诊断成像可以用CT血管造影(CTA)或数字减影血管造影(DSA)检测发现70%的SAH患者的脑血管痉挛。然而，据报道，有20%–30%的SAH患者会出现有症状的血管痉挛，并且与DCI一致的放射学缺血性改变的发生率相似。脑血管痉挛和DCI均与SAH患者的功能和认知结果，以及ICU住院期间的全身并发症存在相关性。
血管造影血管痉挛和DCI的发展具有复杂且尚未完全了解的相互关系。传统观点认为，前循环和后循环的主要近端颅内血管系统（大血管血管痉挛）的血管痉挛通过减少脑灌注导致DCI。然而，有证据表明，颅内血管痉挛也发生在微血管系统中，并且在没有大动脉（宏观）血管痉挛的情况下，二氢吡啶类药物可以缓解这种情况。事实上，尼莫地平是唯一具有I级证据支持其使用的预防性治疗，可改善患者的预后，对血管造影血管痉挛的影响很小或没有影响。
尼卡地平是另一种二氢吡啶钙拮抗剂，具有与尼莫地平相似的药理特性，在随机对照试验中，当静脉注射给SAH患者时，在III期试验中并未改善临床结果。然而，预防性静脉注射尼卡地平确实减少了血管造影血管痉挛，但没有证明降低DCI的临床益处。一种解释血管造影血管痉挛减少而不改善临床结果的理论是，全身给药尼卡地平会导致有害的低血压。避免全身性副作用的一种策略是通过脑室外引流(EVD)进行鞘内(IT)递送，尽管关于这种方法的功效存在相互矛盾的数据。
与针对所有人的纯粹预防方法相比，另一种策略是早期识别和干预。这样，只有在确诊时才会治疗脑血管痉挛。因此，没有出现血管造影血管痉挛的患者不会受到治疗及其潜在副作用的影响。
在本研究中，我们总结了治疗脑血管痉挛的SAH患者的疗效和安全性数据。我们将研究结果与已知的SAH试验和单中心经验，即蛛网膜下腔出血国际试验者(SAHIT)数据库进行了比较。使用了基于倾向评分的加权分析。我们假设，与类似的SAH患者群体相比，使用IT尼卡地平可降低放射学DCI的发生率并改善长期功能结果。
研究方法
研究队列
对年1月1日至年12月31日期医院并出院的SAH医院记录进行回顾性临床数据收集，构成了该队列的基础。埃默里大学的IRB批准了数据收集和质量保证分析，并免除了患者同意的需要。在此时间范围内所有出院诊断为SAH的患者都接受了筛查。排除标准包括明确的非动脉瘤病因（例如创伤性SAH、动静脉畸形等），同时包括动脉瘤性和特发性（血管阴性）SAH。
详细的人口统计学数据、临床评估和临床数据，包括经颅多普勒(TCD)和成像，均从个人数据审查中获得。每周7天，每天测量TCD。如果TCD不可用（例如，由于缺乏骨超声窗口或机器可用性），则以临床团队确定的频率进行CTA检查。这些患者的护理标准遵循通用指南，包括尼莫地平、每日他汀类药物、维持正常镁水平和正常血容量。如果发现低血压，通常每4小时60毫克的尼莫地平方案改为每2小时30毫克。在罕见的难治性低血压中，治疗进一步减至每4小时30毫克，甚至暂停。
尼卡地平治疗方案
在主治医师（神经重症监护和血管神经外科）确定放射学/超声检查血管痉挛具有临床重要性后，开始使用IT尼卡地平治疗。该决定基于综合数据，包括神经系统检查、TCD速度和趋势、CTA和基线风险因素（如年龄、吸烟状况和改良Fisher等级）。没有使用特定的临界值或协议，因此血管痉挛的诊断存在一些差异。临床相关的脑血管痉挛促使干预措施包括诱导性高血压、脑灌注压管理、血管扩张剂或球囊血管成形术的动脉内输注血管造影和IT尼卡地平。我们定义了一个发生血管痉挛的患者亚组（血管痉挛与无血管痉挛相比，因此无法实时确定临床相关的血管痉挛），以及第三个接受IT尼卡地平治疗的患者亚组（均在血管痉挛组内）。
初始IT尼卡地平方案是每8小时在2ml0.9%NaCl溶液中给药4mg，EVD用1-2ml0.9%NaCl冲洗，并在尼卡地平注射后保持夹闭30分钟。在决定使用IT尼卡地平治疗之前，EVD已作为标准护理的一部分出现。临床团队根据神经学检查、每日TCD结果趋势和CTA（如果有）做出改变方案（增加或减少剂量和/或频率）的决定。
影像学数据
每个大脑和血管成像都由两位研究神经学家评估，他们不知情以避免偏见（O.Sadan，D.P.，J.Kraft，C.P.，S.M.，F.A.，P.A.和A.T.）。评估者不知道血管痉挛干预、血管痉挛的严重程度或临床结果。放射学DCI被定义为在动脉瘤修复手术后24-48小时的扫描中不明显的任何新的缺血性病变，并且在出血事件的6周内不能归因于其他病因。在任何分歧的情况下评估人员对调查结果进行了讨论以达成共识。从年11月开始，TCD数据可用于分析（当TCD报告成为数字存储时）。TCD速度由单个操作员每天获得（n=）。IT尼卡地平的效果通过平均速度和Lindegaardratio的每日变化来衡量。反应指数定义为治疗后24小时大脑中动脉(MCA)区域的平均TCD速度与治疗前的速度之比。
本文分析的自变量是放置脑实质内的脑氧监测器（例如，IntegraLicox，IntegraLifeSciencesCorp.）。NTDB收集标准并未限制要包括的PbtO2监护仪的类型，但明确提到了Licox。使用AIS量表做为患者损伤严重程度评分（ISS），并将这些得分作为协变量纳入以调整总体伤害严重程度。如果患者的非头部AIS得分不大于3，则认为患者是孤立的TBI。生命体征异常定义为急诊室记录的以下任何值：血压低（收缩压90mmHg），缺氧（SpO％），心动过缓（心率60次/分钟）和心动过速（心率次/分钟）。
安全性与对照组队列
每周3次常规进行脑脊液生化和培养检测。细菌性脑炎被定义为CSF培养阳性，需要一个完整的抗生素治疗疗程。从急诊入院后的门诊就诊获得由mRS评分定义的长期功能结果。
从SAHIT数据库生成了一个比较队列。通过从满足以下标准的SAHIT数据库中选择特定数据集来汇总匿名患者级别的信息：在国际蛛网膜下腔动脉瘤试验(ISAT)后接受治疗的患者，以避免因夹闭率增加而导致的偏倚影响。动脉瘤的血管内修复。我们还定义了一组最小可用参数：世界神经外科学会联合会(WFNS)等级、血管痉挛诊断、临床DCI、放射学DCI（梗塞）和长期功能结果。
统计分析
连续数据的描述性统计以平均值±SD或中位数和四分位距(IQR)表示。分类数据以计数和百分比表示。适当时使用双样本t检验或Wilcoxon秩和检验比较两组（例如，埃默里和SAHIT）的连续结果。使用方差分析和事后Scheffe检验对两组以上的连续结果进行比较。名义结果通过独立性卡方检验和Fisher精确检验进行比较。分别用多元逻辑回归或有序回归分析评估与二元和有序结果相关的风险因素。结果以优势比(OR)和95%置信区间(CI)的形式给出。
研究结果
队列描述
年至年期间，共有名非创伤性SAH医院神经科ICU出院。其中名(73.5%)为动脉瘤，名(26.5%)为自发性。表1详细列出了该队列的人口统计学信息。在该队列中，36.4%（n=）通过TCD上的临床变化和血流速度增加，或通过CTA或DSA上的血管造影证据被诊断出患有临床相关的脑血管痉挛。在诊断为血管痉挛的患者中，85.8%（n=）接受了IT尼卡地平治疗（表1）。在被诊断为血管痉挛且未接受IT尼卡地平治疗的组中，67.1%（n=47）没有EVD，因此未给药。
在IT尼卡地平治疗之前和同时，根据护理标准对患者进行脑灌注压管理。在接受IT尼卡地平治疗的组中，59%的人需要输注血管升压药以维持脑灌注压。此外，21%的患者接受DSA治疗，但只有3%的人需要第二次治疗。
IT尼卡地平的管理
根据已知的脑血管痉挛危险因素（性别、年龄、吸烟状况、高级别出血和动脉瘤病因；表1），将接受IT尼卡地平治疗的患者与未接受治疗的患者划分开来。IT尼卡地平治疗开始于平均入院后5.8±2.8天，平均持续8.3±5.1天（图1）。IT尼卡地平的中位剂量为20(IQR18)。在75.4%的病例中，初始剂量为每8小时4毫克（范围为每12小时2毫克至每4小时4毫克）。在79.6%的病例中，选择的初始方案没有增加。在不良反应或暂时反应的情况下，定义为临床检查或TCD或CTA的放射学恶化，剂量增加了1.5%（例如，从2到4mg）。这种变化（如果发生）平均发生在治疗的第2.6±2.3天。出于对突然停药会促进反弹效应的担忧，本研究是在2-4天内停止治疗（75.1%的病例）。
近端动脉血管痉挛的变化
接受IT尼卡地平治疗的名患者中有名(46.9%)和名未出现临床显着血管痉挛的患者(39.3%)可获得TCD数据（图2A）。在IT尼卡地平治疗开始当天，79.5%的患者(95%CI73.2%–85.8%)的最大平均MCA速度超过cm/sec，大脑前动脉(ACA)超过90cm/sec74.4%(95%CI67.5%–81.2%)，基底动脉(BA)超过70cm/sec47.7%(95%CI39.8%–55.6%)。还分析了基于CTA的血管痉挛诊断，结果显示82.8%的治疗患者出现中度至重度血管痉挛。
治疗与治疗1天后所有主要动脉（ACA、MCA、BA）的平均速度降低有关（MCA平均相对降低12.9%，ACA相对降低13.0%，基底区域平均相对降低19.3%,p0.01；图2B)。这种效果在整个治疗过程中一直存在，直到速度正常化并趋于稳定。在分析治疗患者的反应时，超过77.3%的患者数据显示3条主要动脉中的至少1条在治疗后24小时内经历了TCD速度降低（图2C）。增加的TCD速度与DCI的风险相关（图3）。然而，通过降低血流速度对IT尼卡地平的积极反应与DCI发生率的降低或长期功能状态的改善无关（图4）。
安全性结果
在我们的队列中需要EVD的患者中有2.9%被诊断出细菌性脑室炎（n=）。接受IT尼卡地平治疗的患者脑室炎的患病率与未接受IT治疗的患者相似（分别为3.1%和2.7%；OR1.15，95%CI0.52–2.54）。由于14.2%放置了EVD的患者存在持续性脑积水，因此需要进行脑室腹腔分流术(VPS)。与未接受IT尼卡地平治疗的患者相比，接受IT尼卡地平治疗的患者明显更多需要VPS（19.9%对8.8%，p0.01）。在调整人口统计学和风险因素的多元逻辑回归分析中，IT尼卡地平给药与VPS需求增加相关（OR2.54，95%CI1.68–3.83）。
比较结果分析
由于本研究的回顾性，队列中的相关对照组不可用。因此，我们接下来对来自SAHIT数据库的患者进行了比较分析。正如补充方法和补充结果中详述的，根据基于治疗的加权的倾向得分平均治疗效果，我们分析了来自SAHIT数据集的名患者的数据，这些患者与来自埃默里队列的名接受IT治疗的患者相似尼卡地平（补充表2和3）。IT尼卡地平治疗组的DCI发生率较低，长期功能良好的患者比例较高，细菌性脑室炎发生率较低（表2）。加权SAHIT组中需要VPS的患者比例为28.4%，高于IT尼卡地平组。因为只有25.1%的SAHIT队列可以获得有关VPS的信息，所以我们没有将其包括在逻辑回归分析中。
因为自发性SAH患者的临床病程往往较轻，我们进行了单独的敏感性分析，其中这些患者被排除在IT尼卡地平（n=27）和SAHIT（n=）队列之外（补充表5）。排除血管阴性SAH并没有改变队列之间有利结果的几率。
表1Emory队列基线数据
图1尼卡地平给药数据图
图2TCD血流速度变化与尼卡地平给药相关性分析图。
图3TCD主要动脉血流速度与DCI结果相关性分析图
图4TCDMCA反应指数（治疗第1天/第0天的平均MCA速度）与临床结果的相关性
表2IT尼卡地平治疗组与来自SAHIT数据集的加权对照组之间的临床结果比较表
研究结论
这项研究描述了迄今为止接受IT尼卡地平治疗以缓解血管痉挛和减少DCI的最大SAH患者队列。这些数据表明，IT尼卡地平治疗与DCI发生率降低和具有长期良好功能结果的患者比例增加有关。该治疗还与脑室腹腔分流手术率的增加有关。但是，研究结果的证据等级仍受到其回顾性性质的限制。由于缺乏有效且经过验证的治疗脑血管痉挛和预防DCI的方法，这些结果有望在前瞻性、随机对照临床试验中得到验证，以测试IT尼卡地平治疗SAH后脑血管痉挛的疗效。
讨论与阅读体会
这项研究是迄今为止最大的队列的回顾性分析，涉及在非创伤性SAH患者中使用IT尼卡地平治疗脑血管痉挛和预防DCI。结果证实了脑血管痉挛和DCI的已知危险因素，包括年龄较小、女性、吸烟以及较高的WFNS和改良Fisher评分。与SAHIT数据库进行比较后，数据表明，对于诊断为临床相关血管痉挛的患者，IT尼卡地平治疗可减少近端动脉血管痉挛，并与较低的DCI发生率和较高的良好功能结果率相关。此外，IT尼卡地平与较高的感染率无关，尽管它与较高的VPS手术率有关。
从历史上看，在近端动脉SAH后诊断性脑血管造影中发现血管痉挛。血管痉挛的病理生理学仍然不完全清楚，可能包括血管收缩，部分与溶血红细胞的血红蛋白、一氧化氮和内皮素通路相关。对于临床医生来说，识别和干预脑血管痉挛是具有挑战性的。血管痉挛的放射学证据在SAH患者中很常见。血管痉挛和DCI的后期发展之间存在相关性。然而，文献中的多项干预措施表明血管痉挛得到改善，但不会预防DCI或影响功能结果。事后看来，回顾先前的负面研究得出了几个共同点。在大多数研究中，治疗是预防性的，也许一种剂量并不适合所有人。另一个问题是在早期研究中针对血管痉挛的方案，而后来在以患者结果为临床终点的III期研究中失败。这与最近的NEWTON-2（尼莫地平增强恢复同时降低蛛网膜下腔出血后*性）研究最为相关。在NEWTON-2试验中，通过EVD给予单次剂量的缓释尼莫地平。当实验的中期分析表明该研究达到其主要结果的可能性很低时，该研究提前停止。然而，NEWTON-2确实证明了尼莫地平可以近端血管痉挛率降低，但没有改善临床结果。在病情较重的患者中注意到一种改善趋势，这表明这种失败至少部分与患者选择有关。总而言之，迄今为止，没有经过循证医学验证的治疗方法可导致血管痉挛减少、DCI减少、并改善非创伤性SAH引起的脑血管痉挛患者的预后。
本论文研究者的经验建立在这些教训的基础上，治疗方案侧重于反应性而非预防性治疗，由患者对给定治疗方案的反应驱动，这类似于之前报道的较小病例系列。本研究中的尼卡地平主要由影像学数据触发（TCD、CTA或DSA）。鉴于影像学证实血管痉挛与DCI的相关性（图3），这种方法可能会改善高危患者的治疗选择。
除了标准的预防性治疗（口服尼莫地平）和常用的干预措施（如脑灌注压管理）外，还使用了IT尼卡地平。然而，只有少数患者需要侵入性干预，例如动脉内输注或血管成形术。这一结果与我们最近的报告一致，显示在过去15年中重复DSA的发生率有所降低。治疗剂量和治疗时间被滴定以达到效果，这是通过改善神经系统检查和/或改善放射学血管痉挛来确定的。然而，这种方法在没有正式协议的回顾性队列中引入了由临床决策范围引起的问题。因此，临床相关血管痉挛的定义因临床医生而异。当开始IT尼卡地平治疗时，大多数患者在不止一根血管中表现出轻度至中度血管痉挛的放射学迹象。然而，在某些情况下，开始时痉挛程度较其他情况轻，且分布不同（一种局灶性严重狭窄与较轻但广泛的血管痉挛）。
研究的局限性
这项研究的局限性在于其回顾性和缺乏正式研究策略。临床上显着的血管痉挛的总体定义各不相同。本研究使用外部数据库代替内部对照组。SAHIT数据集涉及不同的队列，其中包括先前的临床试验数据和单中心队列。为了减少可能的偏倚，没有考虑ISAT之前的患者队列，因为在该研究之后，用于动脉瘤的血管内治疗选择变得更加丰富，并且可能会降低DCI的发生率。一方面，该数据库基于没有正式协议的实践，因此可能存在偏倚。另一方面，这种多样性可能意味着患者数据更接近真实世界，类似于本研究的队列。
迄今为止，关于IT尼卡地平的先前报告和系统评价缺乏长期结果。本研究结果表明，可能存在有益的长期影响。尽管为避免偏倚采取了重要措施，例如使用基于倾向评分的比较，但该分析不能取代前瞻性对照试验。
译者简介
钟俊杰，医学博士，神经外科专业，毕业医院。博士期间师从朱剑虹教授，从事认知障碍与神经再生，及干细胞研究。
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