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引言
Introduction
颅内动脉粥样硬化疾病（ICAD）是缺血性卒中最重要的病因之一，尤其是在亚洲。大约33-50%的卒中病例和超过50%的短暂性脑缺血发作（TIA）是由ICAD引起的，这是中国卒中负担里最常见的原因。与白色人种患者相反，亚洲ICAD患者严重狭窄的发生率较高，且存在多种风险因素，如高脂血症、糖尿病、卒中家族史、吸烟、酗酒和超重。
ICAD的主要治疗方法是药物治疗和血管内治疗。血管内治疗如直接血管成形术、球囊支架和自膨式支架，被视为药物治疗不再有效的患者的一种替代疗法。根据以往的随机对照试验研究，症状性ICAD的血管内治疗，其卒中复发风险（19.7-36.2%）高于药物治疗，但通过对患者的选择和手术者的认证，它可能比药物治疗更有优势。因为支架植入与积极的药物治疗颅内动脉狭窄（SAMMPRIS）试验表明药物治疗优于血管内治疗，所以药物治疗，包括抗血栓治疗、降脂治疗和危险因素修正，被推荐为ICAD的一线治疗。然而，即使接受了积极的药物治疗，ICAD重度狭窄患者每年的卒中复发率也在12.2%至23%之间。
尽管在早期识别ICAD的高危患者和积极的药物治疗之外采取替代疗法如血管内治疗方面投入了大量的精力，但效果有限。根据传统，参照华法林-阿斯匹林症状性颅内疾病（WASID）标准的管腔狭窄程度被视为ICAD患者卒中风险分层的主要指标，而且在某种程度上也是唯一指标，虽然简单，但可能区分度不够。最近的证据表明，症状性动脉粥样硬化斑块不仅有严重的管腔狭窄，而且还有斑块不稳定和血流动力学损害等特征。斑块特征包括特定的斑块成分，如大的脂质核心、薄的纤维帽、纤维帽不完整、斑块内出血以及病变周围的炎症细胞浸润，统称为"斑块不稳定"，这些已被证实与远端栓塞或脑血流不足的风险有关。高分辨率MRI（HR-MRI）是一种新兴的有效的非侵入性技术，在临床中用来评估上述特征。例如，ICAD引起的缺血性卒中患者中有超过1/2和2/3的患者在HR-MRI上分别检测到斑块内出血和斑块增强。ICAD评估的另一个重要维度——血流动力学损害，即低灌注，会损害远端颅内循环过程中的碎片冲洗，从而导致动脉间栓塞梗死，增加缺血事件的风险。
有研究报道，在调整年龄和其他心血管风险因素后，与无血流动力学损害的ICAD患者相比，有血流动力学损害的ICAD患者缺血性卒中的危险比更高，范围为2-3.5。大脑低灌注可以通过多种成像技术进行评估，包括CT灌注、灌注加权成像和动脉自旋标记（ASL）。与CT灌注和灌注加权成像相比，ASL是一种无创磁共振灌注成像方法，无需外源性造影剂即可对脑出血血流进行可视化和量化。计算流体动力学（CFD）模拟是对ASL血流动力学评价的有效补充，可用于解释局部流动特性，如平移压降、壁面剪切应力和低密度脂蛋白的滤过率。
在本研究中，我们详述了这项前瞻性、纵向巢式病例对照研究中使用的方法和程序。
研究示意图
研究方案设计
StudyDesign
这是一项前瞻性、纵向巢式的病例对照研究，研究对象为医院接受积极药物治疗的ICAD患者。本研究旨在（i）确定ICAD高危患者药物治疗不再有效的多模态影像学预测因素；（ii）基于上述多模态影像学预测因素，探索并验证ICAD患者的精细风险分层模型。
患者筛选
PatientSelection
年12月至年11月，在本中心被诊断为前循环症状性ICAD（狭窄≥50%）的患者将被纳入本研究。在数据收集和记录之前，参与者将被要求签署知情同意书。所有患者均将接受脑动脉影像检查。经颅多普勒超声检查将同侧颅外颈动脉狭窄程度超过50%的患者排除在外。详细的纳入和排除标准见下图：
基线评估和数据收集
BaselineEvaluationsandDataCollection
所有符合条件的患者均通过无创方法从管腔狭窄、斑块特征和血流动力学三个方面进行全面评估。磁共振血管造影（MRA）是评估补充靶病变处管腔狭窄的首选方法，其他检查如经颅多普勒超声、CT血管造影或数字减影血管成像，可以作为替代方法。狭窄程度的测量将根据WASID标准来确定。测量病变的位置和长度。对于斑块特征的评估，计划使用3Tesla和3D序列联合HR-MRI（一种透壁可视化的成像技术）来评估动脉重塑指数、斑块负担和信号强度。血流动力学通过动脉自旋标记（ASL）的MRI技术进行定量评估。低灌注将被定义为区域脑血流对侧正常血流的90%。动脉自旋标记上的动脉转运伪影被定义为位于灌注缺损区域边缘的焦点或曲线状的高信号，它是脑缺血的一种高度敏感的指标。
此外，应用CFD模拟分析血流的三维特性，包括横切压降、壁面剪切应力和低密度脂蛋白的滤过率，以全面评估血流动力学特征。上述多模态成像检查有必要在招募时进行。
治疗管理
TreatmentManagement
根据美国心脏协会/美国卒中协会的ICAD指南，所有参与者均接受最佳的药物治疗，该指南建议将药物治疗（包括抗血栓治疗和血管危险因素管理）作为一线治疗。抗血栓治疗包括抗凝剂和抗血小板药物，建议所有ICAD患者在没有禁忌症的情况下使用这些药物。心源性栓塞推荐使用抗凝药物。与抗凝药物相比，抗血小板药物更常用于ICAD患者。对于早期的小卒中和高危TIA患者，建议采用3个月的双重抗血小板治疗（如阿司匹林mg/天，氯吡格雷75mg/天），但不适合长期治疗。之后，ICAD患者终生使用包括阿司匹林或氯吡格雷的单药抗血小板治疗，以预防继发性卒中。此外，所有ICAD患者都需要接受血管危险因素管理，包括低密度脂蛋白（LDL-C）、血压、血糖水平[空腹血糖水平和血红蛋白A1c（HbA1c）]的管理，以及生活方式的改变，如地中海饮食和体育活动。地中海饮食是一种低脂肪饮食，强调单不饱和脂肪、植物性食物和鱼类摄入，每天的盐摄入量限制在6克以下。所有的医疗管理将由研究者通过互联网或电话指导和监控。
血管风险因素和生活方式的管理
终点评估
EndpointEvaluation
本研究的主要终点是入组后1年内因靶血管病变引起的缺血性卒中或死亡。次要终点是：（1）任何中风或死亡；（2）全因死亡率；（3）责任病变范围外的任何卒中或死亡，包括出血性卒中、非局部缺血性卒中和非责任血管死亡；（4）改良Rankin量表（mRS）的功能结果。
缺血性卒中是指突然出现新的局灶性神经功能缺损，如偏瘫、偏盲、失语、吞咽困难、感觉障碍或意识混乱，持续时间超过24小时，并通过MRI或CT检测到新的脑梗死。缺血性卒中责任病变的分类是指梗死位置，即症状性颅内动脉区域内或区域外的梗死。出血性卒中是指突发的神经功能障碍，通过CT或MRI检测到实质、蛛网膜下腔或脑室内出血。
讨论
Discussion
颅内动脉粥样硬化疾病是卒中的主要原因，特别是在亚洲，尽管有最新的治疗策略，包括药物治疗、血管内治疗和手术，但仍造成了较高的死亡率和发病率负担。对于大多数ICAD患者来说，药物治疗的效果似乎很理想，而目前的评估系统无法准确预测在积极的药物治疗下卒中复发的高危人群。虽然复发性卒中是症状性ICAD患者的多灶性病因，但研究表明ICAD的罪犯病变是主要原因。因此，ICAD的治疗应重点