背景：抗血小板治疗可降低闭塞性血管疾病患者发生主要血管事件的风险，但也可能增加颅内出血的风险。颅内出血最常见的类型（脑出血）的幸存患者存在出血性和闭塞性血管事件的双重风险，但抗血小板治疗能否安全改善这类患者的预后尚不清楚。
目的：评估抗血小板治疗对脑出血复发的相对和绝对影响，以及这种风险是否可能超过降低血管闭塞事件的风险。
方法：这项重新启动或停止抗血栓药物治疗的随机试验(RESTART)是在英国家医院进行的一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点、平行组试验。招募18岁以上的自发性脑出血的患者，所有患者要求在脑出血发生前正在服用抗栓药物治疗以预防闭塞性血管疾病，停用抗凝治疗且存活24小时。采用计算机随机化和最小化按1:1将患者分配至抗血小板治疗组或停止抗血小板治疗组。我们对患者的主要结局(症状性脑出血复发)进行了长达5年的随访。使用Cox比例风险回归分析了所有随机患者的数据,并对协变量进行校正。
结果：在年5月22日至年5月31日共招募了例患者，脑出血发生后至入组的中位时间为76天(IQR：29-)：抗血小板治疗组例，停止抗血小板治疗组例(1例退出)。中位随访时间2.0年(IQR：1.0-3.0)。抗血小板治疗组中有12例(4%)患者脑出血复发，而停止抗血小板治疗组有23例(9%)患者脑出血复发(校正HR：0.51；95%CI:0.25-1.03；P=0.)。抗血小板治疗组有18例(7%)患者发生主要出血事件；停止抗血小板治疗组有39例(15%)患者发生主要出血事件(0.71[0.39-1.30]；P=0.27)；抗血小板治疗组有39例（15%）发生主要血管闭塞事件，停止抗血小板治疗组有38例（14%）发生主要血管闭塞事件(1.02[0.65-1.60]；P=0.92)。
结论：该研究结果表明，在发生脑出血时应用抗血小板治疗预防闭塞性血管疾病可能轻微增加脑出血复发的风险，但脑出血复发的风险可能性太小，远不及抗血小板治疗用于二级预防所带来的益处。
图1.试验流程：共例患者参与这项研究，其中25例因不符合条件未被随机分组，将例患者随机分组，抗血小板治疗组例，停止抗血小板治疗组例，停止抗血小板治疗组有1例未接受随访，因此，两组中均有例患者纳入结果分析。抗血小板治疗组中有3例在出院前死亡，例在首次事件发生前接受抗血小板治疗，6例在首次事件发生前未接受抗血小板治疗。停止抗血小板治疗组有1例在出院前死亡，例在首次事件发生前未接受抗血小板治疗，4例在首次事件发生前接受抗血小板治疗。抗血小板治疗组7例患者不合格，停止抗血小板治疗组9例患者不合格。最终，抗血小板治疗组例患者进行第一次随访,停止抗血小板治疗组例患者进行第一次随访。
表1.基线特征。抗血小板治疗组男性例(65%)，停止抗血小板治疗组男性例(70%)；抗血小板治疗组中位年龄77(69-82)岁，停止抗血小板治疗组中位年龄76(69-82)岁；纳入人群中白种人占比最大。脑出血前抗血小板治疗的指征：至少1次闭塞性血管疾病合并房颤(抗血小板治疗组42例(16%)，停止抗血小板治疗组50例(19%))；至少1次闭塞性血管疾病未合并房颤(抗血小板治疗组例(72%)，停止抗血小板治疗组例(70%))；房颤但无闭塞性血管疾病(抗血小板治疗组19例(7%),停止抗血小板治疗组23例(9%))；无闭塞性血管疾病也无房颤(抗血小板治疗组13例(5%)，停止抗血小板治疗组7例(3%))。两组中分别有22例和25例既往有颅内或颅外出血。脑叶出血占62%。4%的患者在脑出血后1-6天入组，22%的患者在脑出血后7-30天入组，74%的患者在脑出血30天后入组。抗血小板治疗组48例(18%)和停止抗血小板治疗组51例(19%)6个月时良好结局的概率＜0.15；抗血小板治疗组例(82%)和停止抗血小板治疗组例(81%)6个月时良好结局的概率≥0.15。
表2：随访中首次发生及所有主要和次要结局事件的发生率。主要结局方面，抗血小板治疗组12例(4%)发生了症状性脑出血复发，而停止抗血小板治疗组23例(9%)发生了症状性脑出血复发。抗血小板治疗组4例(1%)发生自发性或外伤性颅内出血，而停止抗血小板治疗组3例(1%)。抗血小板治疗组4例(1%)发生主要颅外出血，而停止抗血小板治疗组无患者发生主要颅外出血。抗血小板治疗组19例(7%)发生缺血性卒中，而停止抗血小板治疗组27例(10%)发生缺血性卒中。抗血小板治疗组5例(2%)发生心肌梗死，而停止抗血小板治疗组8例(3%)发生心肌梗死。抗血小板治疗组5例(2%)发生周围动脉疾病，而停止抗血小板治疗组2例(1%)发生周围动脉疾病。抗血小板治疗组11例(4%)发生短暂性脑缺血发作，而停止抗血小板治疗组18例(7%)发生短暂性脑缺血发作。两组分别有12例(4%)和5例(2%)行颈动脉、冠状动脉或外周动脉血管重建。两组分别有6例(2%)和2例(1%)发生深静脉血栓,分别有4例(1%)和1例(1%)发生肺栓塞。两组分别有10例(4%)和19例(7%)发生致命性结果事件，分别有6例(2%)和8例(3%)发生其他心血管死亡，分别有35例(13%)和22例(8%)发生非心血管死亡。
表3.随访期间发生主要和次要结局事件的风险：主要结局方面，抗血小板治疗组12例发生了症状性脑出血复发，而停止抗血小板治疗组23例发生了症状性脑出血复发(校正HR0.51[95%CI0.25-1.03]；P=0.)。症状性自发性脑出血复发或不确定亚型的症状性卒中:抗血小板治疗组12例，而停止抗血小板治疗组24例(校正HR0.49[95%CI0.24-0.98]；P=0.)。症状性自发性脑出血复发或不确定原因的死亡:抗血小板治疗组13例，而停止抗血小板治疗组25例(校正HR0.51[95%CI0.26-0.99]；P=0.)。对于综合次要结局，所有主要出血事件(所有类型的症状性自发性或外伤性颅内出血，或症状性主要颅外出血)：抗血小板治疗组18例，而停止抗血小板治疗组25例(校正HR0.71[95%CI0.39-1.30]；P=0.27)。所有主要闭塞性血管事件(缺血性卒中、心肌梗死、肠系膜动脉缺血、外周动脉闭塞、深静脉血栓形成、肺栓塞或颈动脉、冠状动脉或外周动脉血管重建手术)：抗血小板治疗组39例，而停止抗血小板治疗组38例(校正HR1.02[95%CI0.65-1.60]；P=0.92)。所有主要出血或闭塞血管事件:抗血小板治疗组54例，而停止抗血小板治疗组61例(校正HR0.86[95%CI0.60-1.24]；P=0.43)。主要闭塞性血管事件:抗血小板治疗组45例，而停止抗血小板治疗组52例(校正HR0.84[95%CI0.56-1.25]；P=0.39)。在敏感性分析中，抗血小板治疗并没有减少所有主要出血或闭塞性血管事件的累积发生率(P=1.0)。对于试验方案中指定的所有主要血管事件的复台次要结局，抗血小板治疗似乎降低了非致死性心肌梗死、非致死性卒中(缺血性、出血或不明原因性)或因血管原因死亡的风险(校正HR0.65[95%C0.44-0.95]；P=0.；表3)。
图2.首次出现症状性脑出血复发的Kaplan-Meier图。红色代表停止抗血小板治疗组，蓝色代表抗血小板治疗组。如图所示，抗血小板治疗组12例(4%)发生了症状性脑出血复发，而停止抗血小板治疗组23例(9%)发生了症状性脑出血复发(校正HR0.51[95%CI0.25-1.03]；P=0.)。
图3.预先指定的探索性亚组分析首次症状性脑出血复发的风险：在脑出血复发30天的病死率方面，抗血小板治疗组(5/12例[42%])和停止抗血小板治疗组(9/23例[39%])无明显差异。在预先指定的探索性亚组分析中，抗血小板治疗对主要结局无异质性的影响。两组的脑出血部位无明显差异(P=0.23)。两组在从脑出血症状出现到入组的时间方面无明显差异(P＞0.99)。两组在服用抗血小板药物种类上无明显差异(P=0.64)。两组患者的年龄无明显差异(P=0.36)。两组患者预测6个月良好结果的概率无明显差异(P=0.53)。两组患者既往合并房颤病史方面无明显差异。(P＞0.99)。4%的患者在脑出血后1-6天入组，22%的患者在脑出血后7-30天入组，74%的患者在脑出血30天后入组。脑出血前使用抗凝合并或不合并使用抗血小板药物:抗血小板治疗组2/47例(4%)；停止抗血小板治疗组7/57例(12%)(校正HR0.33，95%CI0.07-1.59，P=0.52)。脑出血前单独使用抗血小板药物:抗血小板治疗组10/例(5%)；停止抗血小板治疗组16/例(8%)(校正HR0.51，95%CI0.25-1.03，P=0.52)。
讨论：
在这项随机试验中，共招募例在抗血栓治疗期间脑出血的幸存者，抗血小板治疗可能已经降低了症状性脑出血复发的风险。除抗血小板治疗轻微增加脑出血复发风险外，该研究结果排除了其他所有风险，但脑出血复发的风险可能太小，远不及抗血小板治疗用于二级预防所带来的益处。因此，抗血小板治疗似乎是安全的，并且，抗血小板治疗对于那些在脑出血后中位生存76天的患者来说可能是有益的，其中大多数患者在基线时具有良好的功能能力，在6个月的随访中出现良好功能结局的可能性更大。我们的研究结果，以及已发表的观察性研究，为脑出血后联合应用抗血栓治疗的患者提供长期应用抗血小板治疗的保障。
抗血小板治疗主要采用单药治疗，因此双重抗血小板治疗的效果尚不确定。随着时间的推移，所分配的治疗的依从性有所下降，即便如此，经过4年的随访仍超过80%患者服从分配治疗。虽然样本量比预期小，并且进行了多次统计比较，我们预先指定了主要结果和主要假设,并将次要结局分析和亚组效应视为探索性的。我们发现抗血小板治疗可能降低了脑出血复发的风险，这是出乎意料的。虽然我们不能排除随机效应，但这一观察结果可能并不像最初看起来那样不合乎常理。首先，动脉血栓形成可以引起出血。其次，可能由于缺血性卒中出血转化所致的自发性脑出血比预期要多。最后，炎症可能是脑出血的一个关键机制(与颅内动脉瘤类似)。RESTART研究结果中潜在的机制值得进一步研究。我们的结果对未来的研究有几点启示。为了提高疗效评估的准确性，尤其是对2年随访之后，我们将对RESTART试验中的存活者继续随访2年，观察试验结果出来后患者的依从性是否发生变化。目前正在进行的随机试验，如RESTART-Fr和STATICH，可能有助于证实或反对RESTART试验中提到的抗血小板治疗的作用。
综上所述，RESTART试验发现抗血小板治疗导致脑出血复发风险非常小的增加外，没有其他不良反应，而抗血小板治疗引起脑出血复发的风险增加似乎太小,远不及抗血小板治疗对主要血管事件的二级预防所带来的益处。抗血小板治疗可能减少了脑出血的复发。这些发现为临床应用抗血小板治疗类似患者提供了保证。目前正在进行的随机试验、包含RESTART的荟萃分析和充分有力的明确的随机试验应该进一步强化这方面的证据。
文献出处：DOI:10./S-(19)-2编辑：孙华预览时标签不可点收录于合集#个上一篇下一篇