在本章中，我们回顾静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的历史和现状。自年美国食品药品监督管理局(FDA)批准重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA、阿替普酶)以来，静脉溶栓治疗得到越来越多的应用。通过几项大型临床试验阳性结果，tPA的治疗窗口延长至卒中发病后的4.5小时。最近，几项随机对照试验证明了血管内机械再通在大血管闭塞性缺血性卒中的疗效。因此，静脉tPA联合血管内取栓有望在未来在综合性卒中中心频繁使用。本章提供有关静脉溶栓的信息，包括静脉溶栓剂的介绍、每种药物的作用机制和临床试验、tPA使用的方案和纳入标准，以及tPA给药期间和之后的管理指南。此外，还将讨论将静脉溶栓与其他治疗方案相结合的方法。
前言缺血性脑卒中急性脑血流闭塞时，及时行血运重建术可抢救半暗带低灌注组织。与未进行血运重建相比，恢复缺血脑组织的血流可改善功能，并降低3个月的死亡率。因此，缺血性脑组织的紧急再灌注是急性缺血性脑卒中治疗的主要目标。目前，静脉注射tPA仅获FDA批准在4.5小时时间窗内使用，超过此时间窗可能会增加颅内出血的风险。然而，由于延迟就诊，许多患者仍然不符合溶栓条件；在美国，仅有3.4-5.2%的急性缺血性卒中患者接受静脉tPA。自获得FDA批准以来，静脉注射tPA通常被用作急性缺血性卒中治疗的一线药物。然而，脑出血风险、治疗窗窄、大血管闭塞再通率低是静脉tPA的缺点。已努力延长治疗窗并增强静脉溶栓治疗的溶栓作用。开发了具有更高纤维蛋白特异性并提供更好安全性的新型溶栓剂。静脉溶栓和其他治疗方案的组合也在尝试。血栓形成和溶栓机制生理性血栓形成是正常止血过程的重要组成部分，可防止任何血管损伤引起的出血，被内源性抗血栓反应和纤维蛋白溶解所抵消;因此，血栓在正常情况下不会引起血流闭塞。然而，在病理条件下，血栓形成会导致血管腔内形成血栓，从而阻碍血液流向组织。内皮细胞损伤、血小板活化和凝血酶生成通常参与血栓形成过程。在这些因素中，凝血酶在血栓形成中起主要作用:它将纤维蛋白原裂解成纤维蛋白，导致血栓基质的形成。凝血酶也激活因子XIII，导致纤维蛋白交联。图1说明了凝血途径。外在和内在途径诱导产生凝血酶形成并产生纤维蛋白的基本反应。图1凝血级联。凝血级联有两种初始途径导致纤维蛋白的形成:接触激活途径(内在途径)和组织因子途径(外在途径)。这两种途径都引起产生纤维蛋白的相同的基本反应。HK高分子量激肽原，PK激肽原，PL磷脂
除了循环抗凝剂（活化蛋白C和蛋白S）外，包括纤溶酶在内的内源性溶栓系统也调节血栓生长。内源性tPA是天然循环的纤溶酶原激活剂，可介导纤溶酶原形成纤溶酶。在血栓表面，纤维蛋白结合其底物纤溶酶原附近的内源性tPA，加速纤溶酶原的形成并继续血栓重构。纤溶酶的半衰期很短，约为0.1s，内源性纤溶酶是由纤溶酶的几种抑制剂控制的，如α2抗纤溶酶、血小板反应蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)。血栓形成的潜在风险是根据这些抑制剂和内源性tPA的相对浓度来确定的。内源性tPA、纤维蛋白和纤溶酶原形成的复合物加速纤溶酶原的激活，增加血栓选择性纤溶。因此，纤维蛋白溶解主要发生在血栓内，当使用溶栓剂（外源性tPA）时，可以以相对较低的出血风险实现血栓溶解。目前使用的所有溶栓剂都是内源性或外源性纤溶酶原激活剂，它们作用于血纤蛋白和凝血酶。
静脉溶栓药物组织纤溶酶原激活剂(tPA)链激酶和尿激酶是第一代溶栓药物。链激酶是来源链球菌提纯精制而成的一种高纯度酶，没有纤维蛋白特异性;因此，它的作用并不局限于血栓形成的部位。与安慰剂相比，链激酶在急性缺血性卒中试验中由于高死亡率和高出血率而提前终止。尿激酶由肾脏形成，存在于尿液中。由于纤维蛋白的生成，其临床应用受到限制。在Prolyse急性脑血栓栓塞II试验(PROACTII,)中，尽管症状性颅内出血(ICH)发生率增加，但名患者的重组尿激酶原的动脉内输注在90天时表现出更好的临床结果。迄今为止，PROACTII研究是唯一动脉内给予尿激酶的试验。但链激酶和尿激酶对纤溶酶原结合纤维蛋白的特异性远低于第二代和第三代溶栓药物（阿替普酶、去氨普酶或替奈普酶）。tPA是第二代溶栓剂，是一种在血管内皮细胞中发现的70kDa丝氨酸蛋白酶。其血浆半衰期为4-8分钟。图2显示了tPA的氨基酸序列。它有四个结构域，纤溶酶原切割的活性位点在COOH-末端丝氨酸蛋白酶结构域。商业用途的tPA可以通过重组DNA技术生产。由于tPA具有纤维蛋白选择性，因此被归类为纤维蛋白特异性药物。还有其他纤维蛋白特异性溶栓剂，其特性比较见表1。tPA（阿替普酶）是目前唯一获得美国FDA批准用于急性心肌梗死、急性缺血性卒中和急性肺栓塞的溶栓药物。图2组织型纤溶酶原激活剂（阿替普酶）分子结构表1溶栓剂比较药物半衰期（分钟）纤维蛋白选择性
PAI-1
抑制
尿激酶15?+++tPA（阿替普酶）4–8+++++替奈普酶11–20+++-去氨普酶++++++?tPA的大型临床试验年国家神经疾病和卒中研究所(NINDS)的tPA试验引起了急性缺血性卒中治疗的范式转变，强调了快速评估和启动tPA管理的重要性。随后进行了六项随机试验，以在卒中发作后0-6小时的不同时间窗口比较tPA和安慰剂。无论卒中严重程度或患者年龄如何，在4.5小时时间窗内tPA的益处变得明显；然而，超过4.5小时的疗效和安全性仍未得到证实。tPA研究总结在表2中。表2tPA研究总结ECASI欧洲急性脑卒中合作研究(ECASS)的结果于年发表。ECASS是首个大剂量静脉注射tPA的大型、随机、盲法、安慰剂对照临床试验，旨在研究这种溶栓疗法对急性脑卒中患者是否有益和安全。共纳入了名急性缺血性卒中患者，并在症状出现后6小时内随机接受1.1mg/kg体重tPA或安慰剂治疗。然而，意向治疗人群分析的临床疗效没有显着差异，而每个方案的人群分析显示，改良Rankin量表(mRS)评分存在显着差异，有利于tPA治疗的患者。因此，在症状出现后6小时内发现静脉溶栓不能普遍用于缺血性卒中。
NINDS年，美国国家神经疾病和卒中研究所(NINDS)的研究发表。本研究纳入卒中症状发作后3小时内的缺血性卒中患者，并使用与ECASSI不同的0.9mg/kg体重tPA。试验分为两部分；名患者参加了第1部分，名患者参加了第2部分。第1部分调查了tPA是否具有临床益处，定义为从基线NIHSS评分提高4分或在给药后24小时内从卒中发作后神经功能缺损是否恢复。第2部分根据Barthel指数、mRS、格拉斯哥结果量表和NIHSS评分评估了3个月时的功能结果。在第1部分中，tPA组和安慰剂组在24小时神经功能改善的患者比例方面没有差异。在第2部分中，tPA组在3个月时对所有四种结局指标都观察到了tPA的长期临床优势。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受tPA治疗的患者在3个月时在评估神经系统状态时表现出轻微或无残疾的可能性至少高出30%。tPA组治疗后36小时内有症状的ICH发生率高于安慰剂组（6.4%vs0.6%）；然而，两组的死亡率相似。最后，NINDS研究表明，尽管症状性ICH的发生率增加，但在症状出现后3小时内接受静脉内tPA治疗可改善3个月时的临床结果（图3）。图3在国家神经和传染病与卒中研究所(NINDS)的研究中，静脉组织纤溶酶原激活剂(tPA)与安慰剂治疗患者在三个评估量表上有统计学差异，第2部分，由于四舍五入的关系，值总和不为%。显示了美国国立卫生研究院中风量表(NIHSS)评分、Barthel指数和3个月时改良的Rankin量表(mRS)评分，与安慰剂相比，tPA治疗的患者在这些指标中的每一个都有统计学上的显着改善。
ECASII
ECASSII研究评估了在卒中症状出现后6小时内使用tPA（0.9mg/kg体重）进行静脉溶栓的安全性和有效性，其中包括名缺血性卒中患者，并通过使用计算机断层扫描(CT)排除有症状的患者大梗死。排除了在超过三分之一的大脑中动脉(MCA)区域CT上出现早期缺血性改变、昏睡和昏迷、伴有眼球凝视的偏瘫患者。患者随机化治疗后的前24小时未使用抗凝剂和抗血小板药物。结果并没有证实tPA在统计学上的益处。名(40.3%)tPA治疗患者和名(36.6%)安慰剂治疗患者具有良好的mRS(0-1)结果(p=0.)。然而，尽管颅内出血的风险增加，在选定的患者中使用tPA（0.9mg/kg体重）进行溶栓可能会导致临床相关的预后改善（尽管在统计学上不显着）。
ATLANTIS
年，阿替普酶溶栓治疗缺血性卒中急性非介入治疗（ATLANTIS）研究发表。这是一项双盲、随机试验，在症状出现后6小时内评估0.9mg/kg静脉注射tPA的急性缺血性卒中患者的疗效和安全性（A部分）。在进行中期安全性分析后，时间窗更改为0-5小时，并决定作为单独的研究重新开始纳入患者（B部分）。由于缺乏有益效果，该试验提前终止。在B部分的分析中，治疗的中位时间为4.5小时。两组疗效无差异。然而，tPA组的症状性ICH发生率显着增加。年，针对参加ATLANTIS研究的61名患者的临床结果发布了ATLANTIS数据的亚组分析，这些患者在卒中症状发作后3小时内随机接受静脉tPA或安慰剂治疗。主要终点是完全康复的患者百分比，由治疗后90天时NIHSS评分≤1来确定。尽管有症状的ICH发生率显着增加，但tPA治疗的患者在3个月时具有良好的结果（NIHSS评分≤1）（p=0.01）。这些数据支持基于NINDS的建议，即在症状发作后3小时内对缺血性卒中患者进行静脉内tPA。
NINDS、ECASS和ATLANTIS数据的汇总分析
年，ATLANTIS、ECASSII和NINDS试验的研究人员对六项关于tPA（最长6小时）的随机对照试验进行了汇总分析，以评估治疗时间对功能结果的影响。该分析表明治疗时间与功能结果之间存在密切关联。随着治疗时间间隔的增加，有利结果(mRS2)的优势比(OR)降低(p0.)。0-90分钟的OR为2.8，91-分钟为1.6，-分钟为1.4，-分钟为1.2。接受tPA治疗的患者有5.9%发生症状性ICH，而接受安慰剂治疗的患者为1.1%（p0.）。这项研究的结果表明，tPA的时间间隔与治疗效果之间存在明显的关联；然而，它也暗示了超过3小时的潜在好处。这项汇总分析最重要的发现是，卒中症状发作后每延迟一分钟，获得有利结果的几率就会降低。
ECASIII
年，ECASSIII研究评估了在卒中发作后3至4.5小时内使用tPA的安全性和有效性。共有名患者参加了这项研究，并随机分配到tPA(n=)和安慰剂(n=)组。该试验排除了80岁以上的患者、基线NIHSS25的患者以及服用抗凝剂或有卒中病史的患者。tPA给药的中位时间为3小时59分钟。与安慰剂相比，更多患者显示出tPA的临床益处（52.4%对45.2%；p=0.04）。tPA组的ICH发生率高于安慰剂组（对于任何类型的ICH，27.0%vs.17.6%，p=0.；对于症状性ICH，2.4%vs.0.2%，
p=0.）。尽管有症状的ICH增加了10倍，但tPA组和安慰剂组在死亡率方面没有显着差异（7.7%对8.4%）。ECASSIII证明了静脉内tPA的益处超过了NINDS试验中建立的传统3小时时间窗，有效地将tPA时间窗延长至4.5小时（图4）。图4欧洲合作急性卒中研究(ECASS)III试验3个月结果意向治疗组（改良Rankin量表[mRS]评分）。与安慰剂组相比，组织型纤溶酶原激活剂(tPA)组更多患者的预后良好（mRS评分≤1）（52.4%对45.2%；OR，1.34；95%置信区间[CI]，1.02–1.76；p=0.04）
IST-3
第三项国际卒中试验(IST-3)旨在确定是否有更多患者可能在卒中发作后6小时内受益。在这项国际、多中心、随机、开放治疗试验中，患者被分配到0.9mg/kg静脉tPA组或对照组。纳入标准更宽，没有纳入年龄上限；在3,名患者中，超过一半的患者年龄80岁。主要结果是6个月时存活和独立的患者比例，定义为0-2的牛津障碍评分(OHS)。12个国家的家医院招募了3,名患者。6个月时，tPA组名（37%）患者与对照组名（35%）患者存活且独立（OHS0-2；调整后的OR，1.13；95%CI，0.95-1.35；p=0.）。尽管早期致死性ICH，但6小时内的tPA不影响长期生存并改善功能结果。在3小时内接受治疗的患者中获益最大，而在老年患者或严重卒中患者中没有减少。卒中后3小时内每1,名患有tPA的患者，与未接受tPA的患者相比，将有80人独立生活。第一周有症状的ICH导致的早期死亡风险增加。这些结果鼓励医生考虑对更广泛的患者（尤其是年龄80岁的患者）进行溶栓治疗，并治疗因卒中而导致更严重的神经功能缺损的患者。还有助于增加在3小时内治疗的缺血性卒中病例的比例。SITS-MOST和SITS-NEW年9月，欧洲药品评估机构(EMEA)有条件地批准tPA在出现症状后3小时内用于治疗缺血性卒中。该批准的条件之一是应根据研究方案（卒中溶栓的安全实施-监测研究[SITS-MOST]）监测治疗安全性。根据欧盟法规，SITS-MOST需要通过与之前随机对照试验的结果进行比较来评估tPA在临床实践中的安全性。年至年间，共有来自14个国家的个中心的6,名患者参加了这项前瞻性研究。SITS-MOST患者的基线临床特征与汇总随机对照试验中的患者基本相似。24小时，有症状的ICH患者比例为1.7%；在7天时，与Cochrane定义相同的比例为7.3%，而汇总随机对照试验为8.6%。SITS-MOST3个月死亡率为11.3%，而汇总随机对照试验为17.3%。该研究证实，在卒中发作3小时内使用静脉tPA是有益且安全的，即使在以前很少有急性缺血性卒医院也是如此。年，通过与SITS-MOST的结果和之前随机对照试验的汇总分析进行比较，进行了卒中溶栓的安全实施-非欧盟世界(SITSNEW)，以评估亚洲人群静脉注射tPA的安全性。正如之前的研究所观察到的，当在卒中发作后3小时内用于常规临床实践时，标准静脉内tPA剂量（0.9mg/kg）在亚洲人群中是安全和有效的。
增强tPA溶栓活性的试验
对于更多脑动脉近端闭塞的患者，tPA治疗不能轻易实现再通。在MCA近端闭塞的病例中，tPA早期再通成功率约为25%，在颈内动脉(ICA)闭塞的病例中，tPA早期再通成功率为10%。tPA组由于血栓破裂和前移导致远端动脉再闭塞率高达30%。因此，需要提高溶栓活性的方法来提高再通率并减少远端血管的再闭塞。已经尝试试验体内或体外使用超声增强溶栓，以促进溶栓药物的活性。超声在血管中产生的微气泡诱导血液微流到闭塞处作为tPA的输送途径。超声还可以扩大纤维蛋白网，促进tPA结合和穿透形成血栓。在接受tPA治疗的患者中，2MHz连续经颅超声大大提高了早期再通率。然而，这些研究在评估再通程度方面并不能保证有效性，因为它们只使用了经颅多普勒改变而不是血管造影。II期超声溶栓试验(CLOTBUST-ER)结合超声溶栓和全身tPA溶栓用于紧急血管重建，已完成患者登记，并将很快开始。静脉注射微泡作为造影剂，目的是增加超声微泡的可用体积，有望增强tPA的溶栓活性。
其他溶栓药物
替奈普酶
替奈普酶是一种高贵的基因工程突变体，用于提高溶栓疗效和安全性。tPA分子原始氨基酸序列的三种特异性改变导致了更长的半衰期(分钟)，对纤维蛋白的特异性更强，对内源性PAI-1的抗性更强。有了这些特性，替奈普酶似乎是一种比tPA(阿替普酶)更有效、更安全的溶栓剂。两项随机前瞻性临床试验已经进行或正在进行中，以比较替奈普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中的疗效。第一个是年完成的小型2B期开放标签盲法结果试验，随机分配75名在6小时窗口内出现缺血性卒中患者接受阿替普酶（0.9mg/kg体重）或替奈普酶（0.1或0.25mg/kg体重）。共同主要终点是在24小时灌注加权磁共振成像(MRI)上再灌注的不足的比例，以及在NIHSS量表上评估的24小时临床改善程度。共同主要终点的结果是阳性的。与阿替普酶组相比，不同剂量的两个替奈普酶组在24小时的再灌注显着改善（p=0.）和更好的临床结果（p0.）。颅内出血或其他严重不良事件无显着组间差异。对于所有疗效结果，较高剂量的替奈普酶(0.25mg/kg)优于较低剂量和阿替普酶。以下次要终点也是阳性的：24小时和90天的梗死面积、24小时的完全或部分再通、24小时的主要神经功能改善（NIHSS降低8分）以及90天的良好或良好恢复。一项3期试验，即挪威替奈普酶卒中试验(NORTEST)也在进行中，随机分配名患者，以确定静脉注射替奈普酶0.4mg/kg剂量与标准剂量静脉注射替奈普酶相比，在优异结果方面存在9%或更多的差异。阿替普酶本研究的主要结局指标是90天时的mRS评分，次要终点是24小时时的NIHSS评分和再通。去氨普酶去氨普酶是一种纤溶酶原激活物，来源于吸血蝙蝠的唾液。年对吸血蝙蝠唾液中纤溶酶原激活物的DNA序列进行了全面分析。其中，α1（rDSPAα1，去氨普酶）活性最高，与人类tPA有72%的同源性。去氨普酶具有非常高的纤维蛋白特异性、较长的半衰期（min），并且对血脑屏障没有影响，是一种很有前途的溶栓剂。与安慰剂相比，去氨普酶（去氨普酶治疗急性缺血性卒中[DIAS]）的首次临床试验表明，与安慰剂相比，较低的体重调整去氨普酶剂量具有更高的再灌注率和更好的功能结果。去氨普酶用于急性缺血性卒中的剂量递增(DEDAS)研究也证明了μg/kg静脉内去氨普酶治疗急性缺血性卒中的有效性和安全性。然而，3期试验DIAS2并未显示去氨普酶在卒中发作后3-9小时的有益作用。该研究的局限性在于样本量小和缺乏影像学选择的标准化标准。随后对来自DIAS和DIAS2的汇总数据的分析显示，与安慰剂相比，患有大脑动脉近端闭塞或高度狭窄的患者表现出更大的不匹配组织体积和对去氨普酶的阳性反应。年，DIAS3和DIAS43期试验开始，纳入了名急性缺血性卒中患者。参与者在卒中症状发作后3-9小时内接受去氨普酶治疗，静脉推注剂量为90μg/kg。仅选择通过磁共振或CT血管造影评估的大脑近端动脉闭塞或高度狭窄的患者。可以进行额外的灌注加权和/或扩散加权成像。然而，这两项附加的具有先进影像选择标准的3期试验未能显示去氨普酶在急性缺血性卒中的益处。DIAS3在症状出现后3-9小时对大脑大动脉闭塞的患者给予总体上没有任何有益效果，并且由于DIAS3的结果，DIAS4被提前终止。安克洛酶
静脉注射安克洛酶可降低血清纤维蛋白原水平发挥抗凝作用。可以降低血液粘度，增加大脑缺血区域的血液流量。安克洛酶，一种丝氨酸蛋白酶，是从马来亚蝰蛇的*液中提取的。在卒中发作后3小时内开始，它对急性缺血性卒中显示出有益的效果。安克洛酶治疗卒中试验(STAT)是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，于年8月至年1月期间进行。共有名缺血性卒中患者随机接受安克洛酶(n=)或安慰剂(n=），治疗组为症状出现3小时之内的患者给予连续72小时静脉输注。安克洛酶组(42.2%)比安慰剂组(34.4%,p=0.04)临床获益更高，并且两组之间的死亡率没有差异。与安慰剂组相比，安克洛酶组有更多症状性ICH病例的趋势（5.2%对2.0%；p=0.06）。随后的研究将治疗窗口延长至卒中发病后6小时，并未发现临床结果有任何显着改善。糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂糖蛋白(GP)IIb/IIIa拮抗剂抑制血小板活化，防止再闭塞并促进血栓分解。ADP对血小板的激活导致血小板GPIIb/IIIa受体的构象变化，从而诱导其与纤维蛋白原结合。在大型临床试验中，GPIIb/IIIa拮抗剂可有效治疗急性冠状动脉综合征。然而，在替罗非班在急性缺血性脑卒中(SaTIS)中的安全性试验完成之前，它们在急性缺血性脑卒中的安全性和有效性尚不确定。替罗非班是一种高选择性、速效的GPIIb/IIIa血小板受体抑制剂。共有名急性缺血性卒中患者（NIHSS评分4-18）在SaTIS试验中随机分组，并在卒中发作后3-22小时内静脉内接受替罗非班或安慰剂治疗48小时。两组脑内出血转化率无差异。接受替罗非班治疗的患者5个月后的死亡率显着降低。该研究证实了替罗非班的安全性；然而，5个月后，两组之间的神经/功能结果没有差异。另一种GBIIb/IIIa拮抗剂阿昔单抗，在卒中紧急治疗试验(AbESTT-II)中对急性缺血性脑卒中发病5小时内的患者进行了试验。该试验未显示静脉内给予阿昔单抗治疗急性缺血性卒中患者的疗效或安全性，无论研究终点或人群如何。相反，阿昔单抗组的致死性或症状性ICH显着增加。依替巴肽是第三种GPIIb/IIIa抑制剂。在急性缺血性脑卒中强化治疗中，应用依替巴肽和重组组织型纤溶酶原激活剂联合溶栓法(CLEAR-ER)评价了联合静脉注射tPA和依替巴肽与单独静脉注射tPA的疗效和安全性。联合治疗队列显示症状性脑出血的发生率较低，并有良好的功能预后趋势(mRS0,1,49.5%vs36%)。阿加曲班
阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，半衰期相对较短，为45分钟。年，急性缺血性卒中患者的阿加曲班抗凝(ARGIS-I)试验证明了其安全性，但未证明其有效性。入组卒中发病12小时内的患者。阿加曲班组的症状性ICH发生率没有显着升高；然而，阿加曲班并未表现出比安慰剂更好的临床结果。阿加曲班与tPA联合治疗急性卒中(ARTSS)研究报告称，阿加曲班与tPA联合治疗24小时完全再通率为63%。进行了第二阶段ARTSS-2试验，将患者随机分配到高或低剂量的阿加曲班输注48小时和静脉内tPA与单独tPA，招募于年完成。在接受静脉tPA治疗的患者中，辅助阿加曲班似乎是安全的；然而，观察到的临床益处值得在未来的临床试验中进一步研究。
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