缺血性卒中患者的脑微出血
作者：孙迎雪王丽娜滕继*
文章来源：国际脑血管病杂志,,23(10)
摘要脑微出血是近几年脑血管病领域的研究热点。脑微出血对缺血性卒中患者的卒中复发、出血性转化、认知障碍以及治疗选择均有重要影响。文章从这几个方面进行了综述。脑微出血(cerebralmicrobleeds,CMBs)是在磁敏感加权成像(susceptibility-weightedimaging,SWI)中呈现为圆形、质地均匀、边缘清楚、最大直径10mm的局灶性低信号区，周围无水肿[1]，同时排除苍白球钙化、血管畸形、小血管流空信号和铁沉积等因素。目前认为，CMBs可能是脑小血管病严重程度的标记物[2]。在健康人群中，CMBs的患病率随着年龄的增长而升高。
缺血性卒中患者的CMBs检出率高于健康人群，尤其是小血管闭塞性卒中。伴有CMBs的缺血性卒中患者卒中复发率和出血性转化发生率均显著增高，且会出现认知功能下降等一系列并发症，CMBs的部位和数量与认知功能损害相关[3]。因此，伴有CMBs的缺血性卒中患者能否长期应用抗血小板药进行二级预防和用药强度如何、合并心房颤动的患者能否应用抗凝治疗以及溶栓治疗出血风险是否增高等都存在着争议。现就伴有CMBs的缺血性卒中患者的治疗和预后做一综述。
1 CMBs概述CMBs的患病率很高，在荷兰60岁以上健康人群中的检出率为24.4%，80岁以上为35.6%[4]。在美国平均年龄为85.5岁的多民族人群中，CMBs的检出率为27%[5]。CMBs患者的病死率增高，而且深部或幕下CMBs及其数量与病死率增高呈显著独立相关[6]。
研究显示，CMBs主要有2种病理生理学机制，大脑皮质CMBs主要与血管淀粉样变性相关，而基底节区或幕下CMBs则与高血压或动脉粥样硬化引起的小血管病变相关[7]。CMBs会随着年龄的增长等因素逐渐增多，一部分CMBs病灶也会因为巨噬细胞吞噬而消失[8]。CMBs与内皮细胞功能关系密切，细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1在上调内皮细胞活化中起重要作用[9]，但这些因素是否与CMBs相关尚需进一步研究。
CMBs最确定的危险因素是高血压和血管淀粉样变性。一项包括例患者的研究显示，高血压是CMBs的独立危险因素，而且与基底节区CMBs关系更密切[7,10]。血管淀粉样变性与脑叶CMBs有关[10]，脑叶出血患者易存在血管淀粉样变性。此外，高血糖、肾小球滤过率降低、心房颤动等都可能是CMBs的危险因素。目前认为，载脂蛋白Eε2/ε4等位基因是CMBs的危险因素[6,11]。有研究证实，基底动脉延长扩张症也与CMBs有关[12]。
2 CMBs对缺血性卒中患者的影响1卒中复发缺血性卒中患者的CMBs发生率为33.5%，其中以小血管闭塞性卒中CMBs发生率最高。Lim等[13]的研究显示，CMBs可能是短暂性脑缺血发作(transientischemicattack,TIA)后血管事件复发的预测因素，对TIA患者进行预防的效果和获益较为显著。一项汇总分析显示，伴有CMBs的缺血性卒中或TIA患者卒中复发的风险较高，而且脑出血风险高于复发性缺血性卒中风险[14]。至于CMBs与复发性脑梗死之间的关系，仍需大样本前瞻性研究证实。
2卒中后出血伴有CMBs的缺血性卒中患者发生自发性脑出血的风险增高，尤其是新发CMBs，是卒中后自发性脑出血的危险因素[14]。目前对CMBs预测急性缺血卒中抗栓治疗后出血性转化的价值尚存在争议[15,16]。对于伴有CMBs的脑梗死患者，阿司匹林等抗血小板聚集治疗的风险效益评估较为困难，因此抗栓治疗需要谨慎。此外，由于大部分研究的样本量过小，研究结果不一致，需要进一步大样本前瞻性研究阐明。
3认知功能减退研究显示，CMBs是脑小血管病变程度的标志，对血管性认知损害的发病、诊断和预后评估均有一定的价值。CMBs是认知功能减退的一个重要因素[17]，可从3个方面影响认知功能：(1)直接破坏周围组织结构使白质束和皮质下结构受损[18]；(2)β-淀粉样蛋白沉积影响血管功能和造成神经变性[19]；(3)使小动脉收缩造成低灌注或缺血，从而间接损害认知功能[20]。
一项汇总分析显示，伴有CMBs的患者认知功能损害发生率更高，且简易精神状态检查量表评分更低；位于脑叶、基底节和丘脑的CMBs会影响认知功能，可能与这些区域的组织损害破坏了皮质下结构和白质束有关，而幕下CMBs对认知功能无显著影响[18]。不同部位的CMBs对认知功能的影响强度不同[21]，CMBs数量与认知损害程度也存在联系[22,23]。因此，对于认知功能损害患者应进一步完善SWI检查。
4卒中后抑郁及其他Tang等[24]的研究显示，CMBs可预测卒中后抑郁，尤其是脑叶微出血是卒中后抑郁的独立危险因素，但其机制尚不清楚。进一步的研究表明，脑桥CMBs也与卒中后抑郁相关[25]。因此，将来需要进行大样本前瞻性研究来探讨CMBs对卒中后抑郁的影响。
此外，CMBs还与烟雾病、动静脉畸形、帕金森病、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病等多种疾病有关。而且，CMBs可预测阿尔茨海默病患者的死亡率[26]，幕下或深部CMBs与心血管事件死亡有关，脑叶CMBs与卒中事件死亡有关。
3 伴有CMBs的缺血性卒中患者的治疗CMBs提示脑出血风险增高，伴有CMBs的缺血性卒中患者其复发性卒中风险也显著增高，因此此类患者是否使用抗栓治疗、抗栓治疗的强度以及溶栓治疗仍然存在争议。
1抗栓治疗缺血性卒中患者的CMBs发生率较高，而且CMBs是新发脑梗死或TIA和脑梗死复发的独立危险因素[14]，此类患者的急性期治疗和二级预防都需要使用抗栓药。鹿特丹研究共纳入了例脑出血患者和例脑梗死或TIA患者，抗血小板治疗组和抗凝治疗组CMBs发生率显著高于非抗栓治疗组[27]。其他多项研究也证实，抗血小板治疗组患者CMBs检出率更高[28,29,30]，但也有一些研究显示抗栓治疗对CMBs无影响。
一项汇总分析显示，抗栓治疗会增高脑出血患者的CMBs风险，而对脑梗死患者的CMBs无显著影响[28]。一项研究对例急性脑梗死患者平均随访26.6个月，结果显示，伴有CMBs的患者可从抗栓治疗中获益，但当CMBs数量≥5个时，风险会超过获益[31]。
2溶栓治疗在治疗时间窗内进行静脉溶栓是目前唯一可改善急性脑梗死转归的治疗方式。研究显示，对于合并CMBs的急性脑梗死患者，接受溶栓治疗后脑出血发生率有增高的趋势，但差异无统计学意义[32,33]。对于伴有CMBs的患者，即使存在风险，抗栓和溶栓治疗也可使患者获益。最近的一项汇总分析显示，伴有CMBs的缺血性卒中患者接受溶栓治疗后发生有症状脑出血的风险显著增高，但不能排除偏倚或混杂因素的影响[34]。Werring[35]认为，虽然CMBs与溶栓后有症状出血有关，但治疗前CMBs的存在不应影响溶栓治疗决策，因为溶栓治疗是缺血性卒中患者改变转归的机会；
此外，出血风险与CMBs的部位和数量可能有关，限于脑叶的CMBs和CMBs数量是溶栓后有症状出血的预测因素。最近的一项研究显示，伴有CMBs的患者进行机械取栓治疗不会增高有症状脑出血发生率，病死率和90d时的转归也与不伴CMBs的患者无显著差异，但该研究未纳入CMBs≥5个的患者[36]。因此，CMBs对急性缺血性卒中患者溶栓治疗的影响仍需要大样本前瞻性研究阐明。
3抗凝治疗非瓣膜性心房颤动是心源性栓塞的主要原因，心房颤动患者在发生缺血性卒中事件后应使用抗凝药进行二级预防。研究显示，伴有CMBs的心房颤动患者病死率增高，而且抗凝治疗会增高有症状脑出血风险[37,38]。对于长期抗凝治疗的伴有心房颤动的缺血性卒中患者，建议进行SWI筛查CMBs[39]。此外，虽然现有的证据尚不支持此类患者放弃抗凝治疗，但脑叶CMBs数量≥5个的患者接受抗凝治疗后的出血风险很高[37]。
4 结语CMBs的发生机制尚不完全清楚，多种危险因素都会对CMBs造成影响，其预后因CMBs的部位和数量而异，CMBs还可自行消失。对于伴有CMBs的缺血性卒中患者，其治疗仍然存在一定争议。目前认为，伴有CMBs(数量5个)的脑梗死患者急性期治疗(包括抗栓治疗和溶栓治疗)和二级预防时无需调整抗血小板药的用量，但血压控制更为严格。
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