导语：小胶质细胞是神经系统的固有免疫细胞，在中枢神经系统多种疾病的发生、发展中扮演重要的角色。缺血性脑卒中发生后，受缺血部位微环境的动态变化的影响，小胶质细胞的不同极化表型对损伤的发展和神经恢复的结局是至关重要的。
01缺血性脑卒中具有较高的残死率，脑组织受损的程度与缺血程度相关
1、缺血性脑卒中的疾病负担与临床治疗现状
脑卒中又称“中风”，具有较高的残死率，给社会、家庭带来沉重的经济负担重。全球疾病负担研究的统计结果显示，年，卒中是全球神经系统伤残调整生命年中贡献最大的神经系统疾病，达到42.2%。
中国卒中报告显示，我国年卒中死亡率可达.49/10万，占中国居民总死亡率的22.33%，仅低于恶性肿瘤与心脏疾病，位列第三大死亡原因。脑卒中可分为缺血性卒中和出血性卒中。根据年中国卒中报告，在我国绝大多数省份中，缺血性卒中在所有卒中原因（缺血性卒中、脑出血和蛛网膜下腔出现）中占比最高。
对于在治疗时间窗内的缺血性卒中患者，最佳的治疗方式为血管再通，包括药物再通和机械再通。很多研究证实，血管再通是缺血性卒中目前最行之有效的治疗方式，极大地改善了患者的临床预后。即便如此，缺血性卒中的治疗依然任重而道远，一系列问题仍亟待解决。
第一，如果患者发现或入院较晚，错过治疗时间窗，如何获得更好的治疗；第二，即使在治疗时间窗内，尚有一部分患者遗留不同程度残疾或因为缺血再灌注损伤而导致病情加重；第三，缺血性卒中慢性期的后遗症仍然无有效治疗手段。因此，持续深入的基础研究，是缺血性卒中未来的治疗方向。
2、缺血性脑卒中的损伤机制
脑组织在血流阻断后，神经元骤然断氧、断能，神经元的能量依赖性过程（跨膜离子梯度、细胞稳态）受到损害。进而导致一系列病理生理改变，如细胞兴奋*性、氧化和硝化应激、炎症和凋亡，导致细胞死亡。这些病理生理改变对神经元、神经胶质和内皮细胞均可导致严重损害，而且相互之间通过正反馈环路相互交叉和促进。
脑组织受损程度与缺血程度相关。在缺血灶核心，神经元的坏死是不可逆的，而缺血灶外周区（即半暗区）存在尚可挽救且代谢活跃的细胞，这些细胞坏死的速度相对较慢。当前大部分疗法旨在通过干预以上所述的病理生理过程，挽救缺血半暗带的神经元。
3、小胶质细胞广泛参与神经系统疾病的发生、发展
小胶质细胞起源于中胚层，约占CNS中胶质细胞的10-15%。其是神经系统常驻吞噬细胞，负责固有免疫反应，是中枢神经细胞各种应激和损伤的初级防御系统。生理条件下，小胶质细胞呈分枝状，在外界损伤刺激后发生活化，呈“阿米巴”样变形。发生活化/极化的小胶质细胞大致分为经典激活表型M1和替代激活表型M2。
通常来说M1表型释放促炎介质，介导炎症反应并加重损伤。而M2表型通过释放抗炎介质和神经营养因子，发挥神经保护和促进再生的作用。大量研究证实，小胶质细胞在神经系统的胚胎发育期扮演重要角色，还与脑卒中、脑脊髓外伤、神经退行性疾病、神经功能性疾病、神经感染、神经免疫性疾病等的发生、发展和预后密切相关。
小胶质细胞是CNS的固有免疫细胞，也被称为CNS的原住巨噬细胞，占CNS胶质细胞的10-15%。在生理条件下，他们没有或仅有生理需求的吞噬功能，但在维持CNS的稳态中扮演至关重要的作用。
其可清除坏死的细胞碎片并分泌生长因子。在发生缺血性卒中时，他们是最早的应答细胞。缺血损伤后，核酸、脂质、蛋白等细胞内成分进入细胞外间隙，扮演危险相关性分子模式与小胶质细胞上的PRR结合，导致炎症因子和细胞因子的释放并激活多种炎症通路。
02了解靶向小胶质细胞疗法在缺血性卒中治疗中的应用，科学治疗疾病
1、生化制剂
在过去几十年，大量的自体的、合成的或提取物被证实可通过靶向小胶质细胞而发挥神经保护作用。它们可调节小胶质细胞的一系列行为，包括激活、极化、胞吞、凋亡和焦亡等。例如，褪黑素可经TLR4/NF-κB通路减轻炎症小体介导的小胶质细胞和神经元焦，进而在缺血性卒中时发挥神经保护作用。
在另外一项研究中，四氯苯酞的衍生物CD21可通过诱导M2极化表型转化而减轻神经炎症。类似的，棉籽油可通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活而减轻缺血性脑损伤。不仅在动物和细胞试验，有些制剂在临床应用中也被证实有效。进一步体内和体外研究证实，这一神经保护作用可能与其抑制小胶质细胞蛋白酶体活性和炎症相关。
2、非编码RNA
非编码RNA是一大类功能性RNA，过去长期被认为是细胞转录的副产品。但越来越多的证据显示，非编码RNA参与一系列细胞活动。其可通过染色质重塑、转录、转录后和表观遗传水平调控基因表达。在非编码RNA中微小RNA（micro-RNA，miR）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA研究的最多。
其既可作为缺血性卒中的分子标志物，又是治疗的干预靶点。值得注意的是，一些非编码RNA可通过调节小胶质细胞介导的神经炎症而影响缺血性卒中的结局。比如，Ma和同事报道，miR-93在缺血卒中患者中表达下降，与临床预后呈正相关，与TNF-α和IL-10的表达呈负相关。
3、细胞疗法
干细胞疗法在诸多CNS疾病中表现出较好的前景。间充质干细胞、神经干细胞、诱导多能干细胞、muse细胞、胚胎干细胞以及这些细胞的条件培养液和细胞外囊泡均被证实在缺血性卒中时有神经保护作用。干细胞及其衍生物不仅促进神经和血管再生，也能调节神经炎症。越来越多的研究显示，干细胞疗法可通过靶向小胶质细胞发挥神经保护与免疫调节作用。
4、缺血预处理
缺血预处理（IPC）是一种实验现象，即阈值以下的预处理可对随后的严重缺血损伤发挥强劲的保护作用。IPC措施大致包括交叉耐受IPC、局部IPC和远隔IPC。交叉耐受IPC指的是非缺血性预处理可减轻缺血对脑组织的损害。
比如，全身给予LPS后可保护随后脑的脑缺血损害。局部IPC意指有意或无意的原位或邻近部位缺血预处理可保护脑组织免于严重的缺血性损伤。然而远隔IPC是指远离脑组织的缺血预处理（通常为四肢），可保护缺血对脑组织的损害。
结语：另外，远隔IPC被证实是一种安全的治疗措施，不论是在缺血性卒中前还是缺血性卒中后均可减轻缺血性脑损伤。尽管如此，一项近期的RCT临床试验显示，在缺血性卒中的血管再通时或再通后，远隔IPC在24小时后均未显示出对梗死体积的大小有影响。